α-古柯间二酸衍生物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种化合物以及抑制脂肪酸结合蛋白(FABP)活性的方法，所述方法包括使FABP与化合物接触，所述化合物具有下面式(I)的结构：

Derivatives of alpha-cocao-m-diacid and their pharmaceutical compositions

The invention provides a compound and a method for inhibiting the activity of fatty acid binding protein (FABP). The method comprises contacting FABP with a compound having the structure of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α-古柯间二酸衍生物及其药物组合物本申请要求于2016年3月11日提交的第62/307,262号美国临时专利申请的优先权，其内容通过引用并入本文。在整个申请中，括号中引用了某些出版物。这些出版物的完整引用可以在权利要求之前找到。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本专利技术所涉及的现有技术。本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的批准号DA032232、DA026953和DA016419的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
由于脂质的水不溶性，脂质需要多种脂肪酸结合蛋白(FABP)伴侣蛋白或转运蛋白以将它们携带到整个细胞中(Furuhashi,Metal.2008)。FABP为由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)导致的大麻素(anandamide)失活的途径的一部分，FAAH是一种位于内质网细胞内的酶。作为内源性大麻素(endocannabinoid)的大麻素(花生四烯酰乙醇胺(arachidonoylethanolamide)或AEA)是一种不带电荷的神经调节脂质，其通过FABP的细胞摄取而失活，随后通过FAAH水解成乙醇胺和花生四烯酸。诸如大麻素的大麻素类(cannabinoids)对中枢神经系统(CNS)具有广泛影响并且影响例如运动、记忆、伤害感受、内分泌调节、体温调节、感觉知觉、认知功能和情绪。同样，遗传和药理学研究揭示了内源性大麻素信号传导在包括神经调节物质释放、运动学习、突触可塑性、食欲和痛觉的多种生理过程中的广泛作用。大麻素通过结合和激活CNS内的大麻素受体(cannabinoidreceptor)(CB-1和CB-2)产生其大部分药理作用。由FABP的抑制引起的细胞外大麻素的增加引发大麻素受体1型(CB-1)途径的激活，导致神经性和炎症性疼痛的缓解。最近，显示大麻素(内源性大麻素)使用诸如FABP5(E-FABP)和FABP7(B-FABP)的FABP作为细胞内转运蛋白(Kaczocha,M.etal.2009)。FABP是类似于FAAH的药物靶标，由于各自的抑制剂降低了大麻素的水解及其细胞摄入，提高了细胞外大麻素的水平(图1)(Howlett,A.C.etal.2011；Kaczocha,M.etal.2012；和Ahn,K.etal.2009)。对特异性FABP抑制剂的描述很少。有些是专门为FABP4设计的特异性FABP抑制剂，例如BMS309403，它们对在代谢综合征和动脉粥样硬化中发挥的保护作用很重要(Barf,T.etal.2009；和Sulsky,R.etal.2007)。BMS309403还结合携带大麻素的其他FABP，例如FABP5和FABP7，最初设计用于抑制假定的大麻素跨膜转运蛋白的其他抑制剂也是如此(Kaczocha,M.etal.2012)。
技术实现思路
本专利技术提供了具有以下结构的化合物：其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13或-C(＝O)O-烷基-R14，其中，R13为环烷基、芳基或杂芳基，R14为CF3、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为H、-OR15或卤素；其中R15为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自为H时，则R1或R2中的另一个不是-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R14，其中烷基为支链C2烷基，R14为苯基，或其对映异构体或外消旋体；或其药学上可接受的盐。附图说明图1：显示大麻素失活和FABP药物靶标的方案。大麻素通过扩散穿过膜，但需要FABP通过细胞质转运至内质网以通过FAAH分解。FABP抑制剂阻止AEA被递送至FAAH以进行分解，导致受体的AEA水平增加。图2：显示基线、弗氏完全佐剂(CFA)、载体、化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的潜伏期(秒)；以及化合物B和化合物A的化合物(μg/mL)的柱状图。化合物A是指化合物3，化合物B是化合物3的甲基酯，化合物C是指化合物3a，化合物D是指化合物4a。专利技术详述本专利技术提供具有以下结构的化合物：其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13或-C(＝O)O-烷基-R14，其中，R13为环烷基、芳基或杂芳基，R14为CF3、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为H、-OR15或卤素；其中R15为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自为H时，则R1或R2中的另一个不是-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R14，其中烷基为支链C2烷基，R14为苯基，或其对映异构体或外消旋体；或其药学上可接受的盐或酯。本专利技术提供具有以下结构的化合物：其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13或-C(＝O)O-烷基-R14，其中，R13为环烷基、芳基或杂芳基，R14为CF3、环烷基、芳基或杂芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为H、-OR15或卤素；其中R15为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自为H时，则R1或R2中的另一个不是-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R14，其中烷基为支链C2烷基，R14为苯基，或其对映异构体或外消旋体；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在所述化合物中，当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自为H时，则R1或R2中的另一个不是-C(＝O)OR13，其中R13为甲苯基、1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R14，其中烷基为支链C2烷基，R14为苯基。在一些实施方案中，在所述化合物中，当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘时，则R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的一个不是-H。在一些实施方案中，在所述化合物中，当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘时，则R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的两个不是-H。在一些实施方案中，在所述化合物中，当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘时，则R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的四个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.11 US 62/307,2621.具有以下结构的化合物：其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13或-C(＝O)O-烷基-R14，其中，R13为环烷基、芳基或杂芳基，R14为CF3、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为H、-OR15或卤素；其中R15为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自为H时，则R1或R2中的另一个不是-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘或-C(＝O)O-烷基-R14，其中烷基为支链C2烷基，R14为苯基，或其对映异构体或外消旋体；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13或-C(＝O)O-烷基-R14，其中，R13为环烷基、芳基或杂芳基，R14为CF3、环烷基、芳基或杂芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为H、-OR15或卤素；其中R15为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自为H时，则R1或R2中的另一个不是-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R14，其中烷基为支链C2烷基，R14为苯基，或其对映异构体或外消旋体；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自为H时，则R1或R2中的另一个不是-C(＝O)OR13，其中R13为甲苯基、1-萘或2-萘、或-C(＝O)O-烷基-R14，其中烷基为支链C2烷基，R14为苯基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘时，则R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的一个不是-H。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘时，则R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的两个不是-H。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中当R1或R2中的一个为-C(＝O)OH，且R1或R2中的另一个为-C(＝O)OR13，其中R13为1-萘或2-萘时，则R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的四个不是-H。7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)R13，其中R13为环烷基、芳基或杂芳基；R1或R2中的另一个为-C(＝O)OH。8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)O-烷基-R14，其中R14为CF3、环烷基、芳基或杂芳基；R1或R2中的另一个为-C(＝O)OH。9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)O-(C1-6烷基)-R14，其中R14为CF3、环烷基、芳基或杂芳基；R1或R2中的另一个为-C(＝O)OH。10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R1或R2中的一个为-C(＝O)O-CH3-R14，其中R14为CF3、环烷基、芳基或杂芳基；R1或R2中的另一个为-C(＝O)OH。11.根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中所述芳基为取代的芳基。12.根据权利要求10所述的化合物，其中所述芳基被卤素、-OH、杂芳基、C2-C6炔基或-O(烷基)取代。13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述芳基被酰胺基、芳基或羟基芳基取代。14.根据权利要求11所述的化合物，其中所述芳基被F、Cl、Br、-OH、三唑基、C2炔基或-OCH3取代。15.根据权利要求11所述的化合物，其中所述芳基被F、Cl、Br、-OH、I、-NHC(O)CH3、三唑基、C2炔基、苯基、邻羟基苯基或-OCH3取代。16.根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中所述杂芳基为取代的杂芳基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述杂芳基被卤素、-OH、杂芳基、C2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾沃·奥吉马，戴尔·多伊奇，马丁·卡佐查，胡孔振，西蒙·唐，马修·埃尔姆斯，闰肃，
申请(专利权)人：纽约州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US