PET成像免疫调节剂制造技术

本申请涉及经

PET imaging immunomodulator

This application concerns economics.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PET成像免疫调节剂对相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月19日提交的美国临时专利申请62/338,872的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。本申请大体上涉及含有18F-辅基的免疫调节剂及经18F标记的免疫调节剂的合成及用于成像体内的各种过程、用于检测与疾病病理学相关的分子的位置和用于监测疾病的进展的用途。正电子发射断层摄影术(PET)是一种非侵入性成像技术，其已成为诊断医学和药物开发中使用最广泛的方法之一且具有高灵敏度(飞摩尔级)、高分辨率(4-10mm)和可量化的组织附着。由PET成像提供的关于活体受试者中的生物过程的有价值的体内功能信息也提供了独特的转化医学优势，这是因为可在临床前和临床上使用相同的工具。PET依赖于对用正电子发射放射性同位素标记的分子进行设计和合成，所述正电子发射放射性同位素包括18F、64Cu、11C、15O、13N、66Ga、68Ga、76Br、89Zr、94mTc、86Y和124I。这些放射性示踪剂或放射性配体在体内根据所用同位素从同位素的核中发射具有不同能量的正电子。被发射的正电子的能量控制它在与电子碰撞前行进的平均距离，而所述碰撞导致在相反的方向上发射两束511keVγ射线。由该正电子湮灭事件产生的γ射线由PET成像扫描仪检测以产生平面和断层摄影图像，其显示放射性示踪剂的作为时间的函数的分布。因此，作为纯正电子发射体且具有低发射能量同位素的同位素优选用于PET成像以最小化正电子在湮灭前行进的距离和由其它发射例如γ射线、α粒子或β粒子引起的放射剂量测定问题。另外，PET成像所用同位素的半衰期必须足够长以允许合成和分析放射性示踪剂分子，注射到患者体内，体内定位，从非靶标组织中清除及产生清晰的图像。18F(β+635keV97％,t1/2110min)是最广泛使用的PET发射同位素之一，这是因为它具有低正电子发射能量，没有侧向发射且具有合适的半衰期。本申请涉及用经18F标记的辅基取代的Millamolecule，所述经18F标记的辅基含有与聚乙二醇(PEG)部分连接的硝基-吡啶和末端叠氮化物基团。在某些实施方案中，含有双功能缀合部分(例如具有经环约束的炔基)的Millamolecule经由“点击”生物正交反应与经18F标记的辅基的末端叠氮化物基团形成共价键以产生在生理条件下稳定的经放射性标记的探针。所得产物的UV吸光度进一步提供了实用、灵敏和快速的用于确定产物的放射化学纯度的分析方法。这些经18F标记的Millamolecule可用于检测细胞和组织例如肿瘤中PD-L1的存在，这可提供有价值的治疗信息。本申请其它特征和优点在以下详细描述和实施例的基础上将显而易见，而所述详细描述和实施例不应被解释为是限制性的。附图说明图1是携带双侧PD-L1(+)L2987和PD-L1(-)异种移植物肿瘤的小鼠中经[18F]标记的大环PD-L1肽的代表性PET/CT图像。图2显示了经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的平均时间-活性曲线。图3是非人类灵长动物中经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的代表性PET图像。图4显示了异种移植物(A和B)和人非小细胞肺癌活检组织(C和D)中经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的放射自显影图像。在第一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐：其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。在第二个方面，本申请提供式(II)化合物或其药用盐：其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。在第三个方面，本申请提供式(III)化合物或其药用盐：在第四个方面，本申请提供式(IV)化合物或其药用盐：其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。在第五个方面，本申请提供式(V)化合物或其药用盐：在第六个方面，本申请提供获得式(I)-(V)化合物或其药用盐的图像的方法，其包括：a)向受试者施用所述化合物；和b)通过正电子发射断层摄影术(PET)使所述化合物的体内分布成像。在第六个方面的第一个实施方案中，式(I)-(V)化合物或其药用盐的成像分布指示存在或不存在疾病。在第七个方面，本申请提供监测受试者的疾病的进展的方法，其包括：(a)向有此需要的受试者施用式(I)-(V)化合物或其药用盐，其在第一时间点结合与所述疾病的存在相关的靶标分子且获得所述受试者的至少一部分的图像以确定患病的细胞或组织的量；和(b)在一个或多个后续时间点向所述受试者施用所述化合物且在每个时间点获得所述受试者的至少一部分的图像；其中所述患病的细胞或组织在每个时间点的尺寸和位置指示所述疾病的进展。在第八个方面，本申请提供量化受试者的患病的细胞或组织的方法，其包括：(a)向具有患病的细胞或组织的受试者施用式(I)-(V)化合物或其药用盐，其与位于所述患病的细胞或组织中的靶标分子结合；和(b)检测所述患病的细胞或组织中18F的放射性发射，其中所述患病的细胞或组织中所述放射性发射的水平和分布是所述患病的细胞或组织的量化测量。在第八个方面的第一个实施方案中，所述疾病选自实体癌、造血系统癌症、血液癌症、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和病原性感染。在第九个方面，本申请提供获得表达PD-L1的组织或细胞的量化图像的方法，其包括使所述细胞或组织与式(I)-(V)化合物或其药用盐接触，所述式(I)-(V)化合物或其药用盐结合PD-L1且使用正电子发射断层摄影术(PET)检测或量化表达PD-L1的组织。在第十个方面，本申请提供筛选用于治疗疾病的药物的方法，其包括以下步骤：(a)在存在和不存在候选药物的情况下使表达PD-L1的细胞与式(I)-(V)化合物或其药用盐接触，所述式(I)-(V)化合物或其药用盐结合PD-L1；和(b)在存在和不存在所述候选药物的情况下使用正电子发射断层摄影术(PET)使所述细胞成像，其中放射性发射的量在所述候选药物存在下的减少表明所述药物结合PD-L1。在第十一个方面，本申请提供诊断剂或药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐。在第十二个方面，本申请提供试剂盒，其包含用于制备式(I)化合物的反应前体及制备式(I)化合物或其药用盐的说明书。在另一个方面，本申请提供式(I)-(V)化合物或其药用盐，其用作成像剂。在另一个方面，本申请提供式(I)-(V)化合物或其药用盐，其用于诊断受试者的疾病。通常，所述诊断包括检测或监测受试者的疾病的进展。根据一个实施方案，将式(I)-(V)化合物施用于需要所述诊断的受试者且使用正电子发射断层摄影术对患病的细胞和组织进行直接可视化。在另一个方面，本申请提供使用式(I)-(V)化合物或其药用盐离体诊断受试者的疾病的方法，所述疾病与组织和细胞中PD-L1表达的水平和分布相关。在另一个方面，本申请提供体外监测受试者的疾病的进展的方法，其包括：(a)在第一时间点使一个受试者的细胞或组织的样品与式(I)-(V)化合物接触，其中所述化合物结合与所述疾病的存在相关的靶分子且使用正电子发射断层摄影术获得图像；和(b)在一个或多个随后的时间点使细胞或组织的另一个样品与式(I)-(V)化合物接触且在每个时间点获得图像；其中患病的细胞或组织在每个时间点的尺寸和位置指示所述疾病的进展。在另一个方面，本申请提供体外量化受试者的患病的细胞或组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.19 US 62/338,8721.式(I)化合物或其药用盐：其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物具有式(II)：其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。3.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物具有式(III)：4.式(IV)化合物或其药用盐：其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。5.权利要求4的化合物或其药用盐，所述化合物具有式(V)：6.获得权利要求1的化合物的图像的方法，其包括：a)向受试者施用所述化合物；和b)通过正电子发射断层摄影术(PET)使所述化合物的体内分布成像。7.权利要求6的方法，其中权利要求1的化合物的成像分布指示存在或不存在疾病。8.监测受试者的疾病的进展的方法，其包括：(a)向有此需要的受试者施用权利要求1的化合物，其在第一时间点结合与所述疾病的存在相关的靶标分子且获得所述受试者的至少一部分的图像以确定患病的细胞或组织的量；和(b)在一个或多个后续时间点向所述受试者施用权利要求1的化合物且在每个时间点获得所述受试者的至少一部分的图像；其中所述患病的细胞或组织在每个时间点的尺寸和位置指示所述疾病的进展。9.量化...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·唐纳利，K·M·博伊，Y·张，J·金，A·佩纳，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US