化学去神经化所致的副作用的治疗制造技术

本公开大体上涉及通过对无反应肌肉局部施用有效剂量的包含抗胆碱酯酶剂的组合物来恢复神经肌肉传递的方法。本公开还涉及逆转神经毒素引发的肌肉麻痹或肌无力的方法，所述方法包括对患者局部施用包含抗胆碱酯酶剂的组合物。

Treatment of side effects caused by chemical denervation

The present disclosure generally relates to a method of restoring neuromuscular transmission by topically applying effective doses of compositions containing anticholinergic agents to unresponsive muscles. The present disclosure also relates to methods for reversing neurotoxin-induced muscle paralysis or myasthenia, including topical application of compositions containing anticholinesterase agents to patients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学去神经化所致的副作用的治疗相关申请的交叉引用本申请要求于2016年5月13日提交的美国临时专利申请第62/336,344号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。专利技术背景专利
本公开大体上涉及通过对无反应肌肉局部施用有效剂量的包含抗胆碱酯酶剂的组合物来恢复神经肌肉传递的方法。本公开还涉及治疗神经毒素引发的肌肉麻痹或肌无力的方法，所述方法包括对患者局部施用包含抗胆碱酯酶剂的组合物。
技术介绍
肉毒杆菌毒素已被用于治疗逾20种医学和美容适应症。肉毒杆菌毒素是一种神经冲动“阻断剂”。其附着到神经末端并阻止激活肌肉的化学递质的释放。这些化学品携带来自大脑的、告诉肌肉收缩的“信息”。如果信息被阻断了，则肌肉就不会收缩。局部施用肉毒杆菌毒素的目标在于实现肌肉松弛而不是肌肉不动或完全阻断。但是在一些情况中观察到肉毒杆菌毒素的作用超出了局部注射部位并且被称为毒素作用蔓延。肉毒杆菌毒素的副作用可能是潜在危及生命的，在有些情况中是临时性毁容。临时但毁容的副作用包括：“眼皮下垂”(眼睑下垂)，这是因神经毒素渗入抬高眼睑的肌肉中所致；或者被称为“冻脸”、“弓形眉或下垂眉”、唇部浮肿或肿胀的其他意外的筋膜肌肉副作用；以及在一些情况中，如医学程序所涉及的疼痛或肌无力。现在还没有被批准可用于治疗(例如挽救)肉毒杆菌毒素作用的产品。
技术实现思路
本专利技术人已发现外周性(即，局部)作用的抗胆碱酯酶剂可用作神经毒素挽救剂(rescueagent)。肉毒杆菌毒素在突触前作用以阻断乙酰胆碱(ACh)从突触的释放或胞外分泌(图1)。一旦将肉毒杆菌毒素注射入肌肉中，神经毒素被带入神经末梢。其通过裂解SNAP-25(一种对于囊泡与神经末梢的对接非常重要的蛋白质)而阻止了包含乙酰胆碱的突触囊泡的结合。因此，抑制了向突触间隙中的神经递质释放，并且不能发生肌肉收缩。研究已显示了神经肌肉接头处的神经末梢在肉毒杆菌神经毒素阻断神经传递之后抽芽(sprout)的能力。在肉毒杆菌毒素使运动神经末端中毒之后发生的抽芽具有形成功能性突触的能力，因为其提供了胞外分泌所必须的关键蛋白。抽芽形成以释放ACh和引导电活动(dePaivaetal.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96(6):3200-3205)。尽管触发这种结果所涉及到的因素尚未被完全了解，有证据表明一旦恢复了原始神经活性，则抽芽最终会衰退。可通过用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制正常发生的降解而提高突触ACh浓度。AChE是一种触发ACh迅速降解的强效酶。乙酰化酶被迅速水解，同时形成游离酶和乙酸。在每个活性位点中每秒水解约10000个乙酰胆碱分子(al.(2013)CurrentNeuropharmacology11(3):315-335)。非去极化神经肌肉阻断药(NMBDs)作为竞争性拮抗剂与受体结合，因此阻断ACh的结合并阻止其使受体去极化的能力。非去极化NMBDs不会影响受体中的构象变化。肉毒杆菌毒素被认为是非去极化的，然而与NMBDs相比，其具有不同的作用机理。在AChE受体位点处不存在竞争性阻断。尽管如此，ACh受体以非敏化状态被捕获，而非与ACh结合。ACh跨膜扩散，在运动终板处与受体结合，并且触发肌动电位。突触间隙中的AChE破坏ACh并分解为乙酸盐和胆碱。胆碱随后被重新吸收以合成新的ACh。胆碱酯酶抑制剂(也称为抗胆碱酯酶剂)通过使AChE钝化而间接作用。具体而言，胆碱酯酶抑制剂破坏突触间隙中的AChE，以使其不能攻击已存在的ACh分子。将抗胆碱酯酶剂/胆碱酯酶抑制剂递送到突触间隙中将延长ACh的寿命，从而提高其浓度，并使其能够与ACh受体结合。施用的时机很重要，因为当其在麻醉中使用时，“不应尝试用抗胆碱酯酶剂进行神经肌肉阻断的拮抗，直到可检测到四个成串(train-of-four)抽搐反应的两次抽搐，否则其将是无效的”(SrivastavaandHunter(2009)BritishJournalofAnesthesia,103(1):1115-29)。该指南建议必须等待从引发的神经肌肉阻断中恢复的证据。为使恢复发生，必须存在ACh。在肉毒杆菌毒素使末端中毒的情况中，这指的是部分阻断的前置条件或者在神经肌肉阻断剂作用之后神经肌肉功能的自发恢复需要提高乙酰胆碱的浓度。专利技术人已发现对受影响的患者靶向局部肠胃外施用抗胆碱酯酶剂逆转/减轻/治疗了肌肉化学去神经化(musclechemicaldenervation)，诸如，施用肉毒杆菌毒素所致者。将抗胆碱酯酶剂靶向施用(例如，通过使用小剂量)到受折磨的组织/肌肉逆转了不想要的作用。本文所阐述的方法最小化了全身副作用(诸如，源于口服剂型中首过代谢的那些或者源于较高静脉剂量的副作用)的可能性。此外，使用靶向药物递送允许逆转受损害的区域而不会影响最初目标用于治疗的主要区域。因此，在一个方面，本公开提供了通过对无反应肌肉局部施用有效剂量的包含抗胆碱酯酶剂的组合物来恢复神经肌肉传递的方法。在另一方面，本公开提供了治疗神经毒素引发(例如，肉毒杆菌毒素引发)的肌肉麻痹或肌无力的方法，所述方法包括对患者局部施用包含抗胆碱酯酶剂的组合物。附图说明附图被包含以提供对本公开方法和设备的进一步理解，并且被并入和构成本说明书的一部分。附图说明了本公开的一个或多个实施方式，并且与说明书一起用于解释本公开的原理和操作。图1说明了肉毒杆菌毒素的作用机理。图2显示了仅用保妥适(BOTOX)治疗(即，不用抗胆碱酯酶剂治疗)的大鼠的食物摄入。图3显示了在用抗胆碱酯酶剂治疗的大鼠的保妥适注射后在第2、7、9、11和14日的食物摄入，以及不用抗胆碱酯酶剂治疗的大鼠的食物摄入。图4是在用抗胆碱酯酶治疗的大鼠的保妥适注射后在第2、7、9、11和14日的食物摄入以及不用抗胆碱酯酶剂治疗的大鼠的食物摄入的线形图。图5在用较高剂量给药方案的抗胆碱酯酶剂治疗的大鼠的保妥适注射后的食物摄入以及不用抗胆碱酯酶剂治疗的大鼠的食物摄入的线形图。具体实施方式在描述所公开的方法和材料之前，应理解本文所述方面不限于具体实施方式、设备或结构，并且因此当然可变。还应理解本文所用术语仅出于描述具体方面的目的，并且除非本文明确定义，其并非旨在限制。纵观本说明书，除非上下文明确另外要求，术语“包括(comprise)”和“含有(include)”以及变体(例如，“comprises”、“comprising,”“includes,”“including”)应被理解为包含所述组分、特征、要素或步骤或者组分、特征、要素或步骤的组合，但是不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组合。如说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一/一个/一种”和“所述/该”包括复数指代物，除非在上下文中明确表示相反。范围在本文中可表达为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或到另一特定值。类似地，当使用前置词“约”将数值表达为近似数时，应理解为该特定值形成了另一方面。还应理解每个范围的端点相对于另一端点，并且独立于另一端点是重要的。“有效量”是指当施用给受试者时，化合物的量足以有效治疗本文所述状况。构成“有效量”的化合物的量将取决于化合物、病症及其严重度以及待治疗受试者本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通过对无反应肌肉局部施用有效剂量的包含抗胆碱酯酶剂的组合物来恢复神经肌肉传递的方法，其中所述无反应肌肉先前已暴露于神经毒素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.13 US 62/336,3441.通过对无反应肌肉局部施用有效剂量的包含抗胆碱酯酶剂的组合物来恢复神经肌肉传递的方法，其中所述无反应肌肉先前已暴露于神经毒素。2.如权利要求1所述的方法，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。3.如权利要求2所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。4.治疗肉毒杆菌毒素引发的肌肉麻痹或肌无力的方法，所述方法包括对患者局部施用包含抗胆碱酯酶剂的组合物。5.如权利要求4所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱酯酶剂是具有选自以下的一个或多个基团的可逆抗胆碱酯酶剂：氨基甲酸盐、叔铵和季铵。7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱酯酶剂选自以下中的一种或多种：新斯的明、腾喜龙、吡啶斯的明、毒扁豆碱、利斯的明、多奈哌齐、加兰他敏及其组合。8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱酯酶剂是吡啶斯的明。9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗胆碱酯酶剂为下式：或其药学可接受盐，其中Y是CR3或N+X-R4，其中X是卤素；R1选自氢、C1-C6烷基、-CO(OH)、-CO(C1-C6烷氧基)、-CO(NH2)、-CONH(C1-C6烷基)和-CON(C1-C6烷基)2；R2是氢，或R2和R3与其所连接的原子共同形成任选取代的杂环；R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷基氨基)C1-C6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M加德纳，
申请(专利权)人：德尔诺瓦股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US