用于制备具有存在于外层或局部的睾酮化合物的药物递送系统的方法以及这类药物递送系统技术方案

本发明专利技术涉及一种用于制备时控速释药物递送系统的方法，该时控速释药物递送系统用于将第一活性成分口服给药至对其需要的受试者。本发明专利技术另外涉及双重药物递送装置，其包括根据本发明专利技术的时控速释药物递送系统，进一步包括包含有睾酮的喷涂层。

Methods for preparing drug delivery systems with testosterone compounds present in the outer or local layers and such drug delivery systems

The invention relates to a method for preparing a time-controlled rapid-release drug delivery system for oral administration of the first active ingredient to a subject who needs it. The invention also relates to a dual drug delivery device, which comprises a time-controlled and rapid-release drug delivery system according to the invention, and further includes a spray coating containing testosterone.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备具有存在于外层或局部的睾酮化合物的药物递送系统的方法以及这类药物递送系统
本专利技术涉及药物制剂及药物递送领域。更具体地，本专利技术涉及时控(timecontrolled)速释药物递送系统。本专利技术另外涉及包括时控速释药物递送系统的双重药物递送装置，该时控速释药物递送系统用于第一活性成分时控速释和睾酮(或睾酮类似物或衍生物)的前释，优选地在口腔中，并且更优选地睾酮的舌下给药。甚至更具体地，本专利技术涉及用于治疗男性或女性性功能障碍(诸如性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍)的联合治疗。优选地，所述联合治疗是用于治疗男性的性欲减退障碍(HSDD)和/或女性性兴趣/唤起障碍(FSIAD)。实际上，在2013年之前，本领域技术人员称为男性和女性的HSDD；而在2013年，采用了新的诊断分类。优选地，使用了睾酮或其功能类似物或衍生物与第一活性成分的组合，由此提供睾酮或其功能类似物或衍生物，使得睾酮的峰值血浆水平发生在第一活性成分的血浆峰值水平之前的约2-6小时，更优选的3-4小时。
技术介绍
这类药物递送系统如WO2012/158030中所述。本专利技术改进了其中所述的具体实施方式。双重药物递送装置被设计为以2种不同的速率或在2个不同的时间段内释放药物，或者在不同的时间段内于不同的隔室释放两种或更多种不同的药物。双重药物递送装置控制一种或更多种药物的释放速率，以使这些药物的治疗效果最大化。在第一阶段中，快速释放药物以在短时间范围内提供最大的缓解或效果。接下来是第二个释放阶段，以避免重复频繁给药的需要。用作双相释放系统的合适装置为压制双层片剂和“涂层内核(core-within-coating)”系统，该系统涉及使用控释片剂作为压制核，该压制核在整个表面上涂布有崩解制剂。核片剂和外涂层都含有药物。
技术实现思路
本专利技术涉及一种药物递送系统，该药物递送系统在给药至药物递送系统的预定时间段(滞后时间)后释放药物。一段时间后释放的第一活性成分是用于治疗男性或女性性功能障碍(诸如性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍)并且优选地用于男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的活性成分，该活性成分选自PDE5抑制剂，中性内肽酶抑制剂(NEP)和5-羟色胺1A受体激动剂(5-HT1Ara)。PDE5抑制剂优选地选自伐地那非，西地那非和他达拉非或任何其它已知的PDE5抑制剂。另外，PDE5抑制剂的非限制性实例为：E-4021，E-8010，E-4010，AWD-12-217(扎普司特)，AWD-12-210，UK-343,664，UK-369003，UK-357903，BMS-341400，BMS-223131，FR226807，FR-229934，EMR-6203，Sch-51866，IC485，TA-1790(阿伐那非)，DA-8159(乌地那非)，NCX-911或KS-505a。其它实例可以在WO96/26940中找到。提供的伐地那非口服给药的典型实例为盐酸伐地那非，其化学上被称为哌嗪的l-[[3-(l,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,l-/]][l,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基-单盐酸盐。另一个实例为枸橼酸西地那非，化学上称为l-[[3-(6,7-二氢-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-cr]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。根据本专利技术优选的PDE5抑制剂为西地那非，其优选以枸橼酸西地那非(l-[[3-(6,7-二氢-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-cr]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐)的形式给药。用于治疗男性或女性性功能障碍，性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍并且优选治疗男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的另一优选第一活性成分为中性内肽酶抑制剂(NEP)。优选的NEP抑制剂选自坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲((+)-N-[2(R)-(乙酰硫基甲基)-3-苯丙酰基]甘氨酸苄基酯)；CGS-24128(3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)-丙酰胺基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)-丙酰胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙酰硫基甲基)-10-氧代-1-氮杂环十四烷-2(S)-基羰基]-4(R)-羟基-L-脯氨酸苄基酯)；WO2006/027680中所述的3-(1-氨基甲酰基环己基)丙酸衍生物；JMV-390-1(2(R)-苄基-3-(N-羟基-氨基甲酰基)丙酰基-L-异亮氨酰基-L-亮氨酸)。依卡曲尔；膦酰二肽；瑞特硫芬(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巯基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004(N-(4-吗啉基)-3-苯基-2-(硫烷基甲基)丙酰胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯乙基)-L-苯丙氨酰基]-(3-丙氨酸)及其前药SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯乙基]-L-苯丙氨酰基]-(3-丙氨酸)；司艾拉非(sialorphin)；SCH-42495(N-[2(S)-(乙酰基硫基甲基)-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-L-甲硫氨酸乙酯)；司盘那非(spinorphin)；SQ-28132(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯丙基]-(3-丙氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；硫芬(thiorphan)及其前药消旋卡多曲；UK-69578(顺式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊基]羰基]氨基]环己烷羧酸)；UK-447,841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505,749((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨基甲酰基]环戊基}丙酸)；5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸和5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(WO2007/056546)；WO2007/106708中所述的达格鲁曲[(3S,2'R)-3-{1-[2'-(乙氧基羰基)-4'-苯丁基]-环戊烷-1-羰基氨基}-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸]；及其组合。根据本专利技术的优选的NEP抑制剂通过可溶性分泌内肽酶(SEP)对NEP(EC3.4.24.11)具有选择性。NEP降解一种称为血管活性肠肽(VIP)的激素，该激素促进血液流向阴道。诸如血管活性肠肽(VIP)的神经肽是控制生殖器血流的主要神经递质。通过NEP降解/代谢VIP和其它神经肽。因此，NEP抑制剂将增强唤起过程中释放的VIP的内源性血管舒张作用。这将导致生殖器血流的增加，并且因此导致生殖器充血的增加。NEP的选择性抑制剂增强骨盆神经刺激的和VIP诱导的阴道和阴蒂血流增加。此外，选择性NEP抑制剂可增强本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备双重药物递送装置的方法，所述双重药物递送装置用于将第二活性成分和第一活性成分口服给药至对其需要的受试者，所述方法包括以下步骤：(i)提供时控速释药物递送系统，所述时控速释药物递送系统包括核以及围绕所述核的第一涂层，‑其中，所述核包括纤维素、选自有机盐和/或无机盐的填料，和第一活性成分，所述第一活性成分是用于治疗男性或女性性功能障碍、性欲降低/缺失、性唤起问题或勃起功能障碍的活性成分，‑并且其中，所述第一涂层包括疏水性聚合物和亲水性物质；以及(ii)将睾酮或其功能类似物或衍生物喷涂在所述时控速释药物递送系统上，在喷涂的层中的所述睾酮或其功能类似物或衍生物的量在所需药物量的10％以内，其中步骤(ii)的喷涂在最高55℃的温度下进行，所述步骤(ii)包括其固有的干燥步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.25 EP 16171320.11.一种用于制备双重药物递送装置的方法，所述双重药物递送装置用于将第二活性成分和第一活性成分口服给药至对其需要的受试者，所述方法包括以下步骤：(i)提供时控速释药物递送系统，所述时控速释药物递送系统包括核以及围绕所述核的第一涂层，-其中，所述核包括纤维素、选自有机盐和/或无机盐的填料，和第一活性成分，所述第一活性成分是用于治疗男性或女性性功能障碍、性欲降低/缺失、性唤起问题或勃起功能障碍的活性成分，-并且其中，所述第一涂层包括疏水性聚合物和亲水性物质；以及(ii)将睾酮或其功能类似物或衍生物喷涂在所述时控速释药物递送系统上，在喷涂的层中的所述睾酮或其功能类似物或衍生物的量在所需药物量的10％以内，其中步骤(ii)的喷涂在最高55℃的温度下进行，所述步骤(ii)包括其固有的干燥步骤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(ii)的喷涂在35-40℃的温度下进行。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(i)包括在60℃或更高的温度下将所述第一涂层施加在所述核周围。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤(i)包括在施加所述第一涂层之后和所述步骤(ii)之前，使所述时控速释药物递送系统经受加热步骤。5.一种用于制备双重药物递送装置的方法，所述双重药物递送装置用于将第二活性成分和第一活性成分口服给药至对其需要的受试者，所述方法包括以下步骤：(i)提供时控速释药物递送系统，所述时控速释药物递送系统包括核以及围绕所述核的第一涂层，所述核包括纤维素、选自有机盐和/或无机盐的填料，和第一活性成分，所述第一活性成分是用于治疗男性或女性性功能障碍、性欲减少/缺失、性唤起问题或勃起功能障碍并且优选地用于治疗男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的活性成分，所述第一涂层包括疏水性聚合物和亲水性物质；以及(ii)利用睾酮或其功能类似物或衍生物对所述时控速释药物递送系统进行喷涂，在喷涂的层中的所述睾酮或其功能类似物或衍生物的量为所需药物量的10％以内并且优选地7.5％以内，更优选地5％以内，最优...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂纳德斯·赫拉尔杜斯·约瑟夫·德·利德，亨德里克·威廉·弗里伊林克，马克·威廉姆斯，扬·约翰·阿德里安·图伊滕，安科·科内鲁斯·艾森斯，
申请(专利权)人：EBIP希博里塔布斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL