用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物制造技术

提供用于胃肠外制剂的新型微球组合物。所述微球包含分子量大于10000道尔顿的生物可降解聚合物、活性治疗剂和纤维素衍生材料(例如，乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)。微球组合物降低了平均微球直径的误差，改进了药物的包埋，并且改进了微球的稳定性。

Composition of biodegradable polymer microspheres for parenteral administration

A novel microsphere composition for parenteral preparations is provided. The microspheres comprise biodegradable polymers with molecular weight greater than 10,000 Daltons, active therapeutic agents and cellulose derived materials (e.g., ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose). The microsphere composition reduces the error of the average diameter of microspheres, improves the embedding of drugs, and improves the stability of microspheres.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物本申请要求2016年4月26日提交的美国临时专利申请系列号62/327,775的优先权，其内容通过引用纳入本文。背景纤维素醚和酯(例如，乙基纤维素)是在口服药物制剂(例如，胶囊、片剂、或丸剂)中广泛使用的非水溶性结合剂，因为它们能够嵌入材料基质并提供物理完整性和防潮性。乙基纤维素是通常被认为对口服药物制剂安全(GRAS)的物质。然而，乙基纤维素不用于肠胃外药物制剂。生物可降解聚合物(例如，聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯和聚酸酐)在肠胃外药物制剂中使用。其还用于一些局部施用的伤口愈合粉末。
技术实现思路
本公开概述了包含纤维素衍生物(如乙基纤维素)与生物可降解聚合物组合专门用于胃肠外药物制剂的优点。本公开涉及用于胃肠外给药的新型微球组合物。所述组合物包含多个微球，其中，每个微球包含生物可降解聚合物、活性治疗剂和纤维素衍生材料的均质混合物，并且其中，生物可降解聚合物的分子量大于10000道尔顿。实施方式包括：组合物，其中，生物可降解聚合物的百分比占各微球的约50w/w％至约95w/w％。所述组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括本体侵蚀聚合物；例如，其中，所述生物可降解聚合物包括聚酯聚合物，所述聚酯聚合物包含丙交酯、乙交酯或其组合作为共嵌段聚合物；其中，所述生物可降解聚合物包括聚酯聚合物，所述聚酯聚合物包括选自聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的共嵌段聚合物；所述组合物，其中，所述共嵌段聚合物是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；优选其中，丙交酯的百分比占共嵌段聚合物的约68w/w％至约85w/w％；并且其中，乙交酯占共嵌段聚合物的约15w/w％至约35w/w％；所述组合物，其中，所述共嵌段聚合物是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)；优选其中，丙交酯的百分比占嵌段共聚物的约65w/w％至约85w/w％，并且其中，乙交酯的百分比占所述共嵌段聚合物的约15w/w％至约35w/w％；和/或，组合物中，聚酯聚合物包括聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(D,L-丙交酯)。组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括表面侵蚀聚合物；例如，其中，生物可降解聚合物包括聚酸酐聚合物；包括：其中，所述聚酸酐聚合物包含：1,ω-双(羧基)(C2-C10)烷烃单元、1,ω-双(羧基苯氧基)(C2-C10)烷烃单元、或其组合；和/或所述组合物，其中，所述聚酸酐聚合物包含癸二酸酐和1,3-双(对-羧基苯氧基)丙烷、1,6-双-(对-羧基苯氧基)己烷、或1,8-双(羧基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷、或其组合的共聚物。如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，纤维素衍生材料的百分比占各微球的约0.5w/w％至约6w/w％；所述组合物，其中，纤维素衍生材料包括乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或它们的组合；尤其是，其中所述纤维素衍生材料包括乙基纤维素。如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，所述纤维素衍生材料(CDM)包含约0.1％至约5％的粘度分数；其中，所述粘度分数根据如下等式计算：vf_CDM＝η_inh_CDM*(f_CDM)/[η_inh_CDM*(f_CDM)+η_inh_Pol*(f_Pol)]*100其中，vf_CDM＝聚合物基质中CDM的粘度分数；η_inh_CDM＝CDM的特性粘度，η_inh_Pol＝聚合物的特性粘度，f_CDM＝聚合物基质中CDM部分；并且f_Pol＝聚合物基质中的聚合物部分；例如，其中CDM包括乙基纤维素，并且包含约0.1％至约5％的粘度分数；约0.5％至约3.5％的粘度分数；约0.2％至约2％的粘度分数；约0.3％至约1％的粘度分数；或约0.5％至约2％的粘度分数。如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，活性治疗剂的百分比占各微球的约10w/w％至约40w/w％；包括：所述组合物，其中，活性治疗剂是整合酶抑制剂；所述组合物，其中活性治疗剂是抗寄生虫剂；所述组合物，其中，活性治疗剂是类固醇激素；所述组合物，其中，活性治疗剂是生长抑素类似物；所述组合物，其中，活性治疗剂是肽；和/或，所述组合物，其中，所述活性治疗剂是分子量小于1000道尔顿的有机化合物。如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，多个微球悬浮在水性载体中。如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，多个微球悬浮在水性载体中。如前述实施方式中任一项所述的组合物，所述组合物还包含凝胶，其中，多个微球悬浮在凝胶中。如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有约40μm至约70μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约45μm至约65μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约50μm至约60μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约50μm至约70μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约40μm至约55μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约60μm至约100μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约65μm至约95μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约70μm至约90μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约70μm至约85μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约70μm至约80μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约75μm至约85μm的粒径。如前述实施方式中任一项所述的组合物，其足以在至少100天的时间内释放活性治疗剂；其足以在约80天至约120天的时间内释放活性治疗剂；其足以在至少50天的时间内释放至少50％的活性治疗剂；其足以在至少100天的时间内释放至少60％的活性治疗剂；和/或，其足以在至少50天的时间内释放至少10％的活性治疗剂。本专利技术还提供了包含前述实施方式中任一项所述的微球、和任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。实施方式包括如下这些：其中，所述组合物配制为胃肠外给药，并且还包含选自水性溶液和缓冲溶液中的至少一种；其中所述组合物还包含药物表面活性剂；和/或其中所述组合物还包含冷冻保护剂。本专利技术还提供了一种用于治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述方法包括将前述实施方式中任一项所述的组合物胃肠外给予对象。实施方式包括如下这些：其中，对象患有表明需要治疗的疾病或病症，所治疗包括肠胃外给予整合酶抑制剂、抗寄生虫剂、类固醇激素、生长抑素类似物、肽或分子量小于1000道尔顿的有机化合物。附图简要说明图1A至图1E显示出实施例1中所制备的微球的粒度分布图和显微照片。图2显示出实施例2中所制备的微球的显微照片。图3显示出实施例3中所制备的微球的显微照片。图4显示出实施例4中所制备的微球的粒度分布图。图5A至图5F显示出实施例5中所制备的微球的活性成分累积释放图。图6显示出实施例6中所制备的微球的活性成分累积释放图。图7显示出实施例7中所制备的微球的活性成分累积释放图。图8显示出实施例8中所制备的微球的活性成分累积释放图。图9显示出实施例9中所制备的微球的活性成分累积释放图。图10显示出实施例10中所制备的微球的活性成分累积释放图。图11显示出实施例11中所制备的微球的活性成分累积释放图。图12A至图12C显示出实施例12中所制备且储存在升高温度下的微球的活性成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于胃肠外给药的组合物，所述组合物包含：多个微球，其中，各微球包含生物可降解聚合物、活性治疗剂和纤维素衍生材料的均质混合物，所述纤维素衍生材料选自乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，其中，生物可降解聚合物的分子量大于10000道尔顿。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.26 US 62/327,7751.一种用于胃肠外给药的组合物，所述组合物包含：多个微球，其中，各微球包含生物可降解聚合物、活性治疗剂和纤维素衍生材料的均质混合物，所述纤维素衍生材料选自乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，其中，生物可降解聚合物的分子量大于10000道尔顿。2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物的百分比占各微球的约50w/w％至约95w/w％。3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括本体侵蚀聚合物。4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括聚酯聚合物，所述聚酯聚合物包括丙交酯、乙交酯或其组合作为共嵌段聚合物。5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括聚酯聚合物，所述聚酯聚合物包括选自聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的共嵌段聚合物。6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述共嵌段聚合物是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。7.如权利要求6所述的组合物，其中，丙交酯的百分比占嵌段共聚物的约65w/w％至约85w/w％，并且其中，乙交酯的百分比占嵌段共聚物的约15w/w％至约35w/w％。8.如权利要求5所述的组合物，其中，所述嵌段共聚物是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。9.如权利要求8所述的组合物，其中，丙交酯的百分比占共－嵌段聚合物的约65w/w％至约85w/w％，并且其中，乙交酯的百分比占共-嵌段聚合物的约15w/w％至约35w/w％。10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚酯聚合物包括聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(D,L-丙交酯)。11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括表面侵蚀聚合物。12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括聚酸酐聚合物。13.如权利要求11所述的组合物，其中，所述聚酸酐聚合物包含：1,ω-双(羧基)(C2-C10)烷烃单元、1,ω-双(羧基苯氧基)(C2-C10)烷烃单元、或其组合。14.如权利要求11所述的组合物，其中，所述聚酸酐聚合物包括：癸二酸酐和1,3-双(对-羧基苯氧基)丙烷、1,6-双-(对-羧基苯氧基)己烷、或1,8-双(羧基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷、或其组合。15.如权利要求1所述的组合物，其中，所述纤维素衍生材料的百分比占各微球的约0.5w/w％至约6w/w％。16.如权利要求1所述的组合物，其中，所述纤维素衍生材料包括乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其组合。17.如权利要求1所述的组合物，其中，所述纤维素衍生材料包括乙基纤维素。18.如权利要求1所述的组合物，其中，纤维素衍生材料(CDM)包含约0.1％至约5％的粘度分数；其中，粘度分数根据如下等式计算：vf_CDM＝η_inh_CDM*(f_CDM)/[η_inh_CDM*(f_CDM)+η_inh_Pol*(f_Pol)]*100其中，vf_CDM＝聚合物基质中CDM的粘度分数；η_inh_CDM＝CDM的特性粘度，η_inh_Pol＝聚合物的特性粘度，f_CDM＝聚合物基质中CDM部分；并且f_Pol＝聚合物基质中的聚合物部分。19.如权利要求18所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有约0.5％至约3.5％的粘度分数。20.如权利要求18所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有约0.2％至约2％的粘度分数。21.如权利要求18所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有约0.3％至约1％的粘度分数。22.如权利要求18所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有约0...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·多尔玛，C·伯克兰德，
申请(专利权)人：奥比斯生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US