利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途技术

利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途。所述利伐沙班有关化合物为式(I)化合物。所述式(I)化合物可作为利伐沙班中有关物质的标准品(对照品)，用于利伐沙班原料药或制剂质量控制中。

Relevant compounds of rivaroxaban and their preparation methods and Applications

Relevant compounds of rivaroxaban and their preparation methods and uses. The related compounds of rivaroxaban are compounds of formula (I). The compound of formula (I) can be used as a reference substance for the quality control of raw materials or preparations of rivaroxaban.

【技术实现步骤摘要】
利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
利伐沙班(化学名：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺)是一种抗凝血药，由德国拜耳医药保健有限公司开发，2011年7月获FDA批准在美国上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。利伐沙班是一种口服，具有较高生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶III)而发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。安全性、有效性和质量可控性是药品生产的三个重要属性，质量可控性的实现依靠全面质量控制体系的建立，尽可能齐全的有关物质控制是全面质量控制体系研究的重要物质基础。迄今仍然未能对利伐沙班建立全面可靠的质量控制体系，其中重要原因之一就是未能对其有关物质进行全面、有效地控制。
技术实现思路
本专利技术人经过深入研究，发现了利伐沙班中的一种全新有关物质，并确认了其结构。在此基础上，制备获得该有关物质，并进一步研究、建立了针对该有关物质的利伐沙班检测方法。为此，本专利技术一方面，提供一种式(I)化合物。本专利技术另一方面，提供上述式(I)化合物的制备方法，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(II)化合物经水解后与式(III)化合物进行反应的步骤，优选地，所述水解在碱的存在下进行，优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、单C1-6烷基胺水溶液或二C1-6烷基胺水溶液；优选地，所述单C1-6烷基胺水溶液为甲胺水溶液，或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(IV)化合物经氨水氨解后与式(III)化合物进行反应的步骤。优选地，上述制备方法中，所述各个反应中使用的溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水中的一种或多种。根据需要，所得粗产物可采用柱层析的方法进行纯化。优选地，所述柱层析中固定相为硅胶。流动相优选为选自二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、二氧六环、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、己烷、环己烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、或者二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂，更优选为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，更优选二氯甲烷与甲醇体积比为200:1至50:1的混合溶剂。本专利技术的另一方面，提供上述式(I)化合物作为对照品的用途，用于对利伐沙班、含利伐沙班的组合物中的式(I)化合物进行检测，包括检测其是否存在，和/或检测其含量。尤其是采用高效液相色谱法进行检测。本专利技术的另一方面，提供一种检测方法，用于检测利伐沙班、含利伐沙班的组合物中的式(I)化合物，包括检测其是否存在，和/或检测其含量。该检测方法以所述式(I)化合物为对照品，采用高效液相色谱法进行检测。优选地，在上述检测方法中，高效液相色谱的流动相为选自水、缓冲液(优选磷酸盐缓冲液)、甲醇、乙腈、磷酸水溶液、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；更优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-磷酸水溶液、乙腈-磷酸水溶液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种。更优选地，上述高效液相色谱的流动相为乙腈-磷酸水溶液。优选地，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为选自水、缓冲液(优选磷酸盐缓冲液)、甲醇、乙腈、磷酸水溶液、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-磷酸水溶液、乙腈-磷酸水溶液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种；优选地，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为乙腈-水；优选地，所述乙腈-水中乙腈与水的体积比为1:9～9:1，更优选为1:1。优选地，上述检测方法中，固定相为硅胶柱，优选为碳十八柱、碳八柱、碳四柱或苯基柱，更优选为碳十八柱。检测方法可以按照中国药典2015年版四部0512的方法进行。更优选地，高效液相色谱条件如下：固定相为碳十八柱(55mm×4.0mm，3μm)。UV检测器(检测波长250nm)；柱温：45℃；溶解样品的溶剂：乙腈-水(1:1v/v)流动相：流动相A：0.01mol/L的磷酸；流动相B：乙腈洗脱方式：0-18min(流动相A:流动相B＝92:8～49:51)流速：1.0ml/min。有益效果本专利技术人通过深入研究，发现利伐沙班中存在一种全新有关物质，确认了其结构，并在此基础上，制备获得该有关物质。通过进一步研究、确立针对该有关物质的质量控制体系，从而进一步完善了利伐沙班的质量控制体系，有助于提供更安全、有效的利伐沙班药品。附图说明图1是实施例4中系统适用性溶液的HPLC色谱图。图2是实施例4中对照溶液的HPLC色谱图。图3是实施例4中供试品溶液的HPLC色谱图。具体实施方式以下提供实施例对本专利技术的进行示例性说明。应当理解的是，此处所描述的实施例仅用于示例性地对本专利技术进行说明，并不用于限制本专利技术。HPLC法检测试验条件：固定相为碳十八柱(55mm×4.0mm，3μm)UV检测器(检测波长250nm)柱温：45℃用于溶解样品的溶剂：乙腈-水(1:1v/v)流动相：流动相A：0.01mol/L的磷酸；流动相B：乙腈洗脱方式：0-18min(流动相A:流动相B＝92:8～49:51)流速：1.0ml/min。实施例1将无水乙醇(90mL)和化合物1(20g)加入到反应瓶中，加热至80℃，连续搅拌30h，浓缩至干得浓缩物。对浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷:甲醇＝100:1)，分离得到2.8g式(II)化合物(收率11.4％)。式(II)化合物检测图谱如下。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.82-7.87(m,4H),5.08(d,1H),3.90-3.92(m,1H),3.55-3.62(m,2H),3.31-3.41(m,4H),1.01(t,3H)；MS(m/z):250.1[M+H]+.实施例2将式(II)化合物(1g)、40％甲胺水溶液(0.85g)和无水乙醇(8mL)投入到反应瓶中，65℃反应3h后降至室温，向反应液中加入16％稀盐酸(2mL)，0℃下析晶3h后抽滤，将母液浓缩至干得浓缩物。向浓缩物中加入纯化水(5mL)、乙酸乙酯(5mL)和三乙胺(0.7g)，室温下滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯(0.6g)，加完后室温搅拌1h，然后升至60℃反应1h。分相，收集有机相，浓缩至干得浓缩物。对浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷:甲醇＝100:1)，分离得到0.3g式(I)化合物(纯度94％，收率28.4％)。式(I)化合物检测图谱如下。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.56(t,1H),7.66(d,1H),7.16(d,1H),4.97(d,1H),3.71-3.74(m,1H),3.41-3.44(m,2H),3.27-3.35(m,3H),3.08-3.13(m,1H),1.03(t,3H)；MS(m/z):264.1[M+H]+.实施例3将式(IV)化合物(0.8g)加入氨水的甲醇溶液中(7M,23mL)中，室温搅拌15h，减压浓缩至干得浓缩物。向浓缩物中加入纯化水(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(II)化合物经水解后与式(III)化合物进行反应的步骤，优选地，所述水解在碱的存在下进行，优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、单C1-6烷基胺水溶液或二C1-6烷基胺水溶液；优选地，所述单C1-6烷基胺水溶液为甲胺水溶液，或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(IV)化合物经氨水氨解后与式(III)化合物进行反应的步骤。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述各个反应中使用的溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水中的一种或多种。4.权利要求1所述的式(I)化合物作为对...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晓伟，张倩如，杨路，张红芬，陈尧，刘峰，张园园，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13