一种3-醛基-4-氯吡啶的绿色制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑醛基‑4‑氯吡啶的绿色制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：以吡啶为原料，进行选择性氯化，在通过成盐后杂质和产物在溶剂中溶解性不同，可以进行重结晶分离，得到4‑氯吡啶纯品，最后然后再经N,N‑二甲基甲酰胺进行取代反应得到3‑醛基‑4‑氯吡啶。本发明专利技术与现有技术相比具有以下有益效果：本发明专利技术合成方法简单、原料价格低廉，有利于工业化生产。

A green preparation method of 3-aldehyde-4-chloropyridine

The invention discloses a green preparation method of 3 aldehyde 4 chloropyridine, which belongs to the technical field of organic synthesis. The main points of the technical scheme of the invention are as follows: selective chlorination of pyridine as raw material, recrystallization separation of impurities and products after salt formation with different solubility in solvents, pure 4 Chloropyridine can be obtained, and then 3 aldehyde 4 Chloropyridine can be obtained by substitution reaction of N, N dimethylformamide. Compared with the prior art, the invention has the following beneficial effects: the synthesis method of the invention is simple, the raw material price is low, and is beneficial to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种3-醛基-4-氯吡啶的绿色制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种3-醛基-4-氯吡啶的绿色制备方法。
技术介绍
吡啶化合物是具有良好生物活性的含氮杂环化合物，广泛应用于医药和农药的合成研究。吡啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，吡啶类农药被称为第四代农药，具有高效、低毒的特点，与人和生物具有良好的环境相容性，符合农药的发展要求和趋势，含吡啶环的化合物逐渐成为农药创制的主要方向之一，非常具有发展前景。例如在医药行业用于抗癌药物伊马替尼，抗结核病的异烟肼等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆，二硫代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外吡啶还可以合成多种新型精细化工中间体，许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中间体，如2-甲基吡啶、3-氨甲基吡啶、4-羟基吡啶等。还例如四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物可以作为5HT2A受体拮抗剂、细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂、哺乳动物P2X7调节剂，以及具有抗乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖活性和抑制肝癌细胞HepG2的增殖。因此，以吡啶为原料，首先进行选择性氯化，在通过成盐后杂质和产物在溶剂中溶解性不同，可以进行重结晶分离，得到4-氯吡啶纯品，最后然后再经N,N-二甲基甲酰胺进行取代反应得到3-醛基-4-氯吡啶。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种3-醛基-4-氯吡啶的制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种3-醛基-4-氯吡啶的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)、在吡啶中加入氯代试剂，40℃保温反应1h，然后升温至60℃反应1h后，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4-氯吡啶粗品；所述的氯代试剂为次氯酸钠，氯化亚砜，N-氯代琥珀酰亚胺；所述的吡啶与氯代试剂的投料量摩尔比为2:1～1.5。(2)、将上述得到的4-氯吡啶粗品加入混合溶剂中，缓慢滴加一定量的酸，滴加完后升至一定温度完全溶解，最后缓慢降低至一定温度，降温过程中有固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再加入三乙胺脱去酸，最后水洗后浓缩得到4-氯吡啶纯品。所述的混合溶剂为丙酮和甲苯(V丙酮：V甲苯＝2：1)，丙酮和正己烷(V丙酮：V正己烷＝1：3)，乙醇和四氢呋喃(V乙醇：V四氢呋喃＝1：2)；所述的酸为盐酸，氢溴酸；所述的反应温度为80℃。(3)、在-50℃条件下，把正丁基锂溶于四氢呋喃，再缓慢滴加二异丙胺，保持温度不超过-40℃，滴加完后保持温度缓慢滴加溶有4-氯吡啶的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至-20℃，保持温度不变，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完后，保持-20℃反应20min，在升温至0℃反应20min，最后倒入冰水中，在0℃条件下，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到3-醛基-4-氯吡啶。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在四口瓶中，加入吡啶16g(0.2mol)，再加入次氯酸钠15g(0.2mol)，40℃保温反应1h，然后升温至60℃反应1h，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4-氯吡啶粗品19g，HPLC检测纯度为61％。实施例2在四口瓶中，加入吡啶16g(0.2mol)，再加入N-氯代琥珀酰亚胺13.5(0.1mol)，40℃保温反应1h，然后升温至60℃反应1h，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4-氯吡啶17g，HPLC检测纯度为56％实施例3在四口瓶中，加入吡啶16g(0.2mol)，再加入氯化亚砜(0.1mol)，40℃保温反应1h，然后升温至50℃反应1h，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4-氯吡啶粗品18g，HPLC检测纯度为75％。实施例44-氯吡啶粗品20g，HPLC检测纯度为75％，加入丙酮和甲苯(V丙酮：V甲苯＝2：1)30mL中，缓慢滴加盐酸溶液20mL，滴加完后升至80℃完全溶解，最后缓慢降低至40℃，降温过程中有固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再加入三乙胺脱去酸，最后水洗后浓缩得到4-氯吡啶纯品6g。实施例54-氯吡啶粗品20g，HPLC检测纯度为75％，加入丙酮和正己烷(V丙酮：V正己烷＝1：3)30mL中，缓慢滴加盐酸溶液20mL，滴加完后升至80℃完全溶解，最后缓慢降低至40℃，降温过程中有固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再加入三乙胺脱去酸，最后水洗后浓缩得到4-氯吡啶纯品11g。实施例64-氯吡啶粗品20g，HPLC检测纯度为75％，加入乙醇和四氢呋喃(V乙醇：V四氢呋喃＝1：2)30mL中，缓慢滴加盐酸溶液20mL，滴加完后升至80℃完全溶解，最后缓慢降低至40℃，降温过程中有固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再加入三乙胺脱去酸，最后水洗后浓缩得到4-氯吡啶纯品7g。实施例74-氯吡啶粗品20g，HPLC检测纯度为75％，加入丙酮和正己烷(V丙酮：V正己烷＝1：3)30mL中，缓慢滴加溴化氢溶液20mL，滴加完后升至80℃完全溶解，最后缓慢降低至40℃，降温过程中有固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再加入三乙胺脱去酸，最后水洗后浓缩得到4-氯吡啶纯品13g。实施例8在-50℃条件下，把正丁基锂8g(0.12mol)溶于四氢呋喃30mL，再缓慢滴加二异丙胺10g(0.1mol)，保持温度不超过-40℃，滴加完后保持温度缓慢滴加溶有4-氯吡啶(0.1mol)溶于四氢呋喃100mL，滴加完后降温至-60℃，保持温度不变，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺16mL(0.2mol)，滴加完后，保持-60℃反应20min，在升温至-40℃反应20min，最后升至0℃反应30min，最后倒入冰水100mL中，在0℃条件下，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到3-醛基-4-氯吡啶。实施例9在-50℃条件下，把正丁基锂8g(0.12mol)溶于四氢呋喃30mL，再缓慢滴加二异丙胺10g(0.1mol)，保持温度不超过-40℃，滴加完后保持温度缓慢滴加溶有4-氯吡啶(0.1mol)溶于四氢呋喃100mL，滴加完后降温至-20℃，保持温度不变，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺16mL(0.2mol)，滴加完后，保持-20℃反应20min，在升温至0℃反应20min，最后倒入冰水100mL中，在0℃条件下，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到3-醛基-4-氯吡啶。以上实施例描述了本专利技术的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术原理的范围下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本专利技术保护的范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑醛基‑4‑氯吡啶的绿色制备方法，其特征在于该3‑醛基‑4‑氯吡啶具体制备步骤为：(1)、在吡啶中加入氯代试剂，40℃保温反应1h，然后升温至60℃反应1h后，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4‑氯吡啶粗品；(2)、将步骤(1)得到的4‑氯吡啶粗品加入混合溶剂中，缓慢滴加一定量的酸，滴加完后升至一定温度完全溶解，最后缓慢降低至40℃，降温过程中有固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再加入三乙胺脱去酸，最后水洗后浓缩得到4‑氯吡啶纯品；(3)、在‑50℃条件下，把正丁基锂溶于四氢呋喃，再缓慢滴加二异丙胺，保持温度不超过‑40℃，滴加完后保持温度缓慢滴加溶有4‑氯吡啶的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至‑20℃，保持温度不变，缓慢滴加N,N‑二甲基甲酰胺，滴加完后，保持‑20℃反应20min，在升温至0℃反应20min，最后倒入冰水中，在0℃条件下，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到3‑醛基‑4‑氯吡啶。

【技术特征摘要】
1.一种3-醛基-4-氯吡啶的绿色制备方法，其特征在于该3-醛基-4-氯吡啶具体制备步骤为：(1)、在吡啶中加入氯代试剂，40℃保温反应1h，然后升温至60℃反应1h后，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4-氯吡啶粗品；(2)、将步骤(1)得到的4-氯吡啶粗品加入混合溶剂中，缓慢滴加一定量的酸，滴加完后升至一定温度完全溶解，最后缓慢降低至40℃，降温过程中有固体析出，抽滤反应液，滤饼加入二氯甲烷中，再加入三乙胺脱去酸，最后水洗后浓缩得到4-氯吡啶纯品；(3)、在-50℃条件下，把正丁基锂溶于四氢呋喃，再缓慢滴加二异丙胺，保持温度不超过-40℃，滴加完后保持温度缓慢滴加溶有4-氯吡啶的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至-20℃，保持温度不变，缓慢滴加N,N-二甲基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈琪，王家豪，任保齐，周应杰，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41