黄芩苷在制备妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物的应用制造技术

本发明专利技术提供了黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用，基于鸡胚建立的妊娠合并糖尿病胎儿的模型，采用中药单体黄芩苷进行了鸡胚实验，结果证明，一定浓度黄芩苷能够有效缓解高糖环境诱导的神经管畸形，有效改善高糖环境导致的神经管细胞分化不良、同型半胱氨酸水平的升高、视黄酸水平的降低及对神经干细胞自我更新的抑制。本发明专利技术不仅扩大了黄芩苷的应用范围，提高了其应用价值，还有助于进一步开发新的药物，比如以黄芩苷为先导化合物，通过结构修饰或改造，或有望进一步提高其活性或降低副作用；为预防妊娠糖尿病患者胎儿的神经管畸形提供了安全的药物，具有良好的应用前景。

Application of Baicalin in the preparation of drugs for fetal neural tube malformation in gestational diabetes mellitus

The invention provides the application of Baicalin in the preparation of drugs for preventing fetal neural tube malformation of gestational diabetes mellitus. Based on the model of gestational diabetes mellitus fetus established by chicken embryo, chicken embryo experiment was carried out with baicalin, a traditional Chinese medicine monomer. The results show that a certain concentration of baicalin can effectively alleviate the neural tube malformation induced by high glucose environment and effectively improve the neural tube caused by high glucose environment. Poor cell differentiation, elevated homocysteine level, decreased retinoic acid level and inhibition of self-renewal of neural stem cells. The invention not only enlarges the application scope of baicalin, improves its application value, but also helps to further develop new drugs, such as baicalin as a lead compound, through structural modification or modification, or is expected to further improve its activity or reduce side effects; it provides a safe drug for preventing fetal neural tube malformation in patients with gestational diabetes mellitus, and has good application before. Jing.

【技术实现步骤摘要】
黄芩苷在制备妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物的应用
本专利技术属于医药
，特别涉及黄芩苷在制备妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物的应用。
技术介绍
神经管畸形，又称神经管缺陷，是一种严重的畸形疾病，包括无脑畸形，脑膨出，露脑，颅脊柱裂等。我国神经管畸形发生率约为2.74‰，报道称妊娠期糖尿病的胎儿先天畸形发生率高于非糖尿病妊娠2～5倍，主要表现为神经系统异常和先天性心脏病。我们可以应用鸡胚建立妊娠期糖尿病胎儿的模型(CellCycle:14(5):772-783.2015)，这为本专利技术提供了一个良好的研究保护妊娠期糖尿病胎儿发育药物的在体模型。神经管畸形发生因素有多种：例如在神经管闭合过程中，神经上皮细胞刚刚脱离细胞周期就要进入神经分化，提示神经管上的细胞增殖与分化之间的平衡，神经干细胞的自我更新的平衡(Anat.Embryol.(Berl.)181,49-58.1990；StemCellReports:6,228-42.2016)都是神经管闭合的重要因素；同型半胱氨酸是人体必需的氨基酸——蛋氨酸的中间代谢产物，同型半胱氨酸过高也会导致神经管畸形(JNutr.126:756S-760S.1996.)。视黄酸作为一个重要的致畸系统已经被研究了很多年了，视黄酸的平衡紊乱是神经管缺陷的重要原因(JAnat.203:357-68.2003)。补充叶酸和维生素B12，就可使胎儿神经管畸形发生率降低70％，但不可多服，以防有副作用。妊娠糖尿病患者是一类特殊的人群，主要治疗措施是胰岛素治疗来降低体内血糖浓度。由于胎儿的肝脏发育不完善，药物及降解产物排泄延缓，且排出的部分代谢产物，可因“羊水肠道循环”被胎儿重吸收，容易在体内蓄积，影响胎儿组织器官的发育。在妊娠期间，即使对母体无严重的不良反应的药品也可能对胎儿产生毒性作用。当前治疗糖尿病的口服药物包括二甲双胍，甲糖宁及氯磺丙脲等都明确说明了孕妇不宜使用。祖国医学中，服用中药保护胎儿正常生长发育，防止流产、早产、畸形已有悠久的历史，积累了丰富的临床经验，在临床治疗方面突出了自身的优势。黄芩为传统安胎名药，药源广泛，价格低廉，无明显毒副作用。黄芩的抗菌抗病毒、抗炎、抗过敏、降脂、保肝、利胆是其清热燥湿的药理学基础；镇静、解毒、利尿、降血压、抗氧化、抗肿瘤等是其泻火解毒的现代依据。黄芩适合妊娠期服用，因具有抗炎、抗氧化、镇静、降压、舒张血管平滑肌等药理作用，可以提高胎盘血供。不但对复发性流产、妊高症、宫内生长迟缓等具有防治作用，同时可减少产时、产后感染，有利产后子宫的止血及复旧过程。黄芩苷(Baicalin)是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，分子式为C21H18O11，分子量为446.35，具有一定脂溶性，可以通过胎盘屏障。具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态、解痉及较强的抗癌反应等生理效能，在临床医学已占有重要地位，当前已有多个厂家生产黄芩苷片，主要应用于急、慢性肝炎，迁延性肝炎的辅助治疗，但对孕妇及哺乳期妇女用药并不明确。目前黄芩苷的专利文献多集中在其提取技术上，例如一种提高黄芩毛状根黄芩苷产量的方法(201410143966.0)，一种快速高效提取黄芩苷的方法(201410502598.4)，一种生物酶法生产黄芩苷的提取方法(201510156727.3)等。在黄芩苷的应用方面，多集中在其抗炎、抗菌方面的专利，例如黄芩苷在制备口腔护理品中的应用(201310489646.6)，黄芩苷在制备保护靶器官药物中的用途(200910004166.X)等。但是，黄芩苷是否能够预防妊娠糖尿病胎儿神经管畸形尚不明确。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用；一定浓度黄芩苷可有效缓解高糖环境神经管发育不良。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用。所述的预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物含有黄芩苷和其药用盐中的至少一种。所述的黄岑苷的有效浓度优选为小于12μM；进一步优选为3～6μM。所述的预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物还可含有以黄芩苷作为先导化合物合成得到的修饰物。所述的预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物含有一种或多种药学上可接受的载体或辅料。所述的辅料优选为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。所述的预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物可以采用本领域的常规方法制备成各种剂型，如胶囊、丸剂、片剂、口服液、颗粒剂、酊剂等口服给药的剂型及注射液等口服以外的给药剂型，如针剂等。虽然黄芩为传统安胎名药，本申请的研究团队也发现黄芩苷可以用于妊娠合并糖尿病患者胎儿心脏发育保护方面，但是由于心脏发育(中胚层细胞来源为主)和神经发育(外胚层细胞来源为主)的机制不同，黄芩苷是否能够预防神经管畸形尚不明确。当前治疗妊娠糖尿病主要采用胰岛素治疗，但是价格相对高，有的患者会存在过敏反应，会导致新生儿低血糖症。口服降糖药包括二甲双胍，甲糖宁及氯磺丙脲等都明确说明了孕妇不宜使用。补充叶酸和维生素B12，就可使胎儿神经管畸形发生率降低70％，但不可多服，以防有副作用，这主要是针对正常人群的。因此当前并无安全的口服药物预防妊娠糖尿病患者胎儿的神经管畸形的药物。基于我们的前期利用鸡胚建立的妊娠合并糖尿病胎儿的模型(CellCycle:14(5):772-783.2015)，本专利技术采用中药单体黄芩苷进行了鸡胚实验，结果证明，一定浓度黄芩苷能够有效缓解高糖环境诱导的神经管畸形：(1)不同浓度黄芩苷对高糖环境下鸡胚神经管畸形和胚胎死亡率的影响；(2)黄芩苷改善高糖环境导致的1.5天胚胎神经管发育畸形；(3)黄芩苷改善高糖环境导致的4.5天胚胎神经管发育畸形；(4)黄芩苷改善高糖环境导致的神经管细胞分化不良；(5)黄芩苷显著降低高糖环境导致的同型半胱氨酸水平升高；(6)黄芩苷显著改善高糖环境导致的视黄酸水平降低；(7)黄芩苷显著改善高糖环境抑制的神经干细胞自我更新。本专利技术不仅扩大了黄芩苷的应用范围，提高了其应用价值，还有助于进一步开发新的药物，比如以黄芩苷为先导化合物，通过结构修饰或改造，或有望进一步提高其活性或降低副作用。附图说明图1是不同浓度黄芩苷改善高糖环境下鸡胚神经管畸形和胚胎死亡率的结果分析图。图2是黄芩苷改善高糖环境导致的1.5天胚胎神经管发育畸形的结果分析图。图3是黄芩苷改善高糖环境导致的4.5天胚胎神经管发育畸形的结果分析图。图4是黄芩苷改善高糖环境导致的神经管细胞分化不良的结果分析图。图5是不同处理组在高糖环境下的同型半胱氨酸水平的结果分析图。图6是不同处理组在高糖环境下的视黄酸水平的结果分析图。图7是不同处理组在高糖环境下的神经干细胞自我更新情况结果分析图。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例中所述的中药单体黄芩苷购自SantaCruz(sc-204638)，分子式为C21H18O11，分子量为446.35。实施例1不同浓度黄芩苷改善高糖环境下鸡胚神经管畸形和胚胎死亡率基于我们已经建立的妊娠糖尿病鸡胚模型(CellCycle:14(5):772-783.2015本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用。2.根据权利要求1所述的黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用，其特征在于：所述的预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物含有黄芩苷和其药用盐中的至少一种。3.根据权利要求1所述的黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用，其特征在于：所述的黄岑苷的有效浓度为小于12μM。4.根据权利要求1所述的黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用，其特征在于：所述的黄岑苷的有效浓度为3～6μM。5.根据权利要求1所述的黄芩苷在制备预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物中的应用，其特征在于：所述的预防妊娠期糖尿病胎儿神经管畸形药物还可...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广，卢嘉琪，杨雪松，梁健欣，司振鹏，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44