一种原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子、其制备方法及其酸敏感纳米粒和应用技术

本发明专利技术公开了一种原酸酯5‑氟尿嘧啶前药分子，其为具有式(I)所示结构的N‑5‑氟尿嘧啶1‑乙基‑2‑碳烷氧基‑(1,3)二氧戊环‑4‑甲基酰胺：

A prodrug molecule of 5-fluorouracil orthoester, its preparation method, acid-sensitive nanoparticles and Application

The invention discloses a prodrug molecule of 5 fluorouracil, which is N 5 fluorouracil 1 ethyl 2 carboalkoxy (1,3) dioxane 4 methylamide with the structure shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子、其制备方法及其酸敏感纳米粒和应用
本专利技术涉及生物医药
，更具体涉及一种原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子、其制备方法及其酸敏感纳米粒和应用。
技术介绍
目前在全世界范围内，癌症都已经成为严重威胁人类健康的罪魁祸首之一。据世界卫生组织统计，每年平均大约有820万人死于癌症。因此，有效地治疗癌症已经成为医疗领域迫不及待需要解决的问题。在众多治疗癌症的方法中，化学药物治疗(化疗)法是目前治疗癌症最有效的手段之一。然而，大部分用于化疗的抗肿瘤药都属于细胞毒性药物，且大部分药物存在溶解度低、稳定性差、治疗窗窄和药动学性质不佳等缺点，导致传统化疗制剂的治疗效果不佳且毒副作用严重，为了应对化疗药物在药物传递过程中存在的这些问题，多种药物传递策略被用来改善化疗药物的成药性并提高其抗肿瘤效果，包括设计前药和纳米物传递系统。前体药物，简称前药，通常指药物经过结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小，在体内转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药策略己经被广泛用来提高抗癌药物的传递效率。例如，5-氟尿嘧啶对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物；然而其首过效应明显，毒性较大，临床应用时，可引起严重的胃肠道反应及骨髓抑制等副作用。为了提高疗效，增强选择性，减少毒副作用，近年来国内外学者对5-氟尿嘧啶进行了大量的化学修饰工作，并对其药理、毒性、代谢、抗癌活性等进行了研究。1975的日本学者最早合成了氟尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶乙酸。氟尿嘧啶乙酸作为氟尿嘧啶的衍生物，不但保留了原来的抗肿瘤作用，而且减少了药物的毒副作用。更关键的是5-氟尿嘧啶乙酸中含有一个可以与载体相连接的羧基，为合成前体药物提供很多的可能性。此外，随着纳米技术和生物材料在药物传递领域的深入研究和广泛应用，纳米药物载体在抗癌药物传递领域展现出独特的优势，包括：改善药物的成药性、延长药物在血液中的循环时间、通过EPR效应实现药物在肿瘤部位的被动靶向。尽管传统的前药策略和纳米药物传递技术己经取得了很大的进展，但仍然存在一些缺陷限制着它们的实际临床应用。小分子前药容易在体内被快速清除和过早地释放母药。而传统的纳米制剂也存在一些不足，主要包括载药效率低、稳定性差、载体材料相关的毒副作用和储存过程中药物的结晶和泄漏等问题。因此，基于前药策略、纳米技术和生物材料的快速发展，设计和构建更高效的新型药物传递系统仍然是抗癌药物递送领域的一个研究的热点和亟待解决的难题。近年来，用于递送5-氟尿嘧啶的纳米级配方是一种很有前景的方法，增加溶解度，允许药物在肿瘤部位积聚具有增强的渗透性和保留(EPR)效应。在诸多纳米药物缓控释载体中，具有环境响应性的纳米药物载体被广泛研究，其中pH响应性纳米药物载体成为了研究者的热点。原酸酯键相比于其他酸敏感的化学键如缩醛、缩酮、乙烯基醚等具有更高的酸敏感性，可通过调节聚原酸酯的分子量以及疏水性来调控原酸酯的降解速度，从而调节药物的释放速率，因此有望通过合理的设计得到一种pH超响应性的缓控释药物载体。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种可有效治疗实体肿瘤的pH敏感的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子、其制备方法及其酸敏感纳米粒和应用。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一方面，提供一种原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子，其为具有式(I)所示结构的N-5-氟尿嘧啶1-乙基-2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基酰胺：其中，n＝2～32，m＝n+2。另一方面，还提供上述原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法，包括以下步骤：A)真空条件下，疏水性一元醇、2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-4-亚甲基)乙酰胺和吡啶对甲苯磺酸盐进行酯交换反应，三乙胺终止反应后获得2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺；其中按摩尔比计，疏水性一元醇：2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-4-亚甲基)乙酰胺：吡啶对甲苯磺酸盐＝50～52:60～100:1；B)氮气保护下，5-氟尿嘧啶-1-乙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基丁二酰亚胺NHS进行活化羧基反应，之后加入2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺进行酰胺反应，再加入三乙胺，经旋蒸、透析、冷冻干燥，获得原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子；其中按摩尔比计，5-氟尿嘧啶-1-乙酸：EDC：NHS：2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺＝1:1.5～4:1.5～4:0.6～1，更有选为1:3.2:3.2:0.65。优选地，在步骤A)中，所述疏水性一元醇选自碳链长度为C4-C34的饱和一元醇和/或不饱和一元醇。优选地，在步骤A)中，所述酯交换反应的温度为130℃，时间为6～8h。优选地，在步骤A)中，三乙胺终止反应后，还包括：用二氯甲烷溶解反应体系，三乙胺的乙醇溶液进行沉降，-20℃下冷藏1h，过滤、抽真空；然后用三乙胺的四氢呋喃溶解抽真空后的反应体系，冷却的NaOH溶液洗涤、旋蒸、用二氯甲烷萃取、干燥过夜、抽滤旋蒸抽油泵，得到2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺的步骤。优选地，在步骤B)中，所述活化羧基反应的温度为0℃左右，时间为3～6h；所述酰胺反应的温度为20～30℃，时间为48h。优选地，在步骤B)中，所述透析为用截留分子量为500的透析袋透析2～3天。优选地，所述透析袋中的透析液为浓度0.1％～2％的三乙胺水溶液或pH8.0的0.01M磷酸缓冲溶液。又一方面，还提供一种酸敏感5-氟尿嘧啶前药纳米粒，其由上述原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子或上述制备方法制备的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子制得。再一方面，还提供上述酸敏感5-氟尿嘧啶前药纳米粒作为药物载体在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。优选地，所述药物载体负载抗肿瘤试剂，所述抗肿瘤试剂选自喜树碱、顺铂、紫杉醇、阿霉素、环孢霉素和卡莫司汀中的一种或多种。本专利技术相比现有技术具有以下优点：1、所制备的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子，结构比较简单、明确，并且将脂溶性的不同长度的碳链醇与5-氟尿嘧啶-1-乙酸以化学键的形式相连，即5-氟尿嘧啶乙酸与安全无毒、无刺激性硬脂醇键合，改善药物的亲脂性，提高药物的脂溶性，使其更容易被细胞摄取，因此能更有效地穿过细胞膜，降低药物的毒副作用，因此，具有良好的酸降解性能、降低的肿瘤细胞毒性、一定的肿瘤靶向功能；2、在原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子中引入具有pH敏感性的原酸酯键，使得对肿瘤内的环境更加敏感，药物释放更加快，治疗效果更佳；3、由原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子制备的纳米粒不仅具有小分子前药的优点而且又赋予纳米药物传递系统(即药物载体)的优点，所制备的前药纳米粒不仅可以实现药物在肿瘤内被动靶向的富集，又因药物自身作为载体的主要部分而使得载药量非常高，通常高于50％，高载药量能减少载体材料的使用，减少甚至避免因载体材料的大量使用而导致的不良反应；此外，高载药量能有效提高药物的递送效率，在摄取相同数量纳米粒的条件下，高载药量的纳米粒将会“携带”更多的药物进入细胞，迅速达到有效治疗浓度，实现更高效的抗肿瘤作用；4、在前药纳米粒中包载多种抗肿瘤药物，可以协同多种药物进行药物传递，同本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种原酸酯5‑氟尿嘧啶前药分子，其特征在于，为具有式(I)所示结构的N‑5‑氟尿嘧啶1‑乙基‑2‑碳烷氧基‑(1,3)二氧戊环‑4‑甲基酰胺：

【技术特征摘要】
1.一种原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子，其特征在于，为具有式(I)所示结构的N-5-氟尿嘧啶1-乙基-2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基酰胺：其中，n＝2～32，m＝n+2。2.权利要求1所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)真空条件下，疏水性一元醇、2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-4-亚甲基)乙酰胺和吡啶对甲苯磺酸盐进行酯交换反应，三乙胺终止反应后获得2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺；其中按摩尔比计，疏水性一元醇：2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-4-亚甲基)乙酰胺：吡啶对甲苯磺酸盐＝50～52:60～100:1；B)氮气保护下，5-氟尿嘧啶-1-乙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基丁二酰亚胺NHS进行活化羧基反应，之后加入2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺进行酰胺反应，再加入三乙胺，经旋蒸、透析、冷冻干燥，获得原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子；其中按摩尔比计，5-氟尿嘧啶-1-乙酸：EDC：NHS：2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺＝1:1.5～4:1.5～4:0.6～1。3.根据权利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法，其特征在于，在步骤A)中，所述疏水性一元醇选自碳链长度为C4-C34的饱和一元醇和/或不饱和一元醇。4.根据权利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐汝培，曾小丽，王鑫，杨霞，
申请(专利权)人：安徽大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34