一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于用于治疗肿瘤的医药技术领域。本发明专利技术提供了一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，该纳米粒子的组成包括中空介孔普鲁士蓝纳米粒子、相变材料、肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物；所述相变材料包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分；所述肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于相变材料内部；所述相变材料为月桂酸、9‑十七烷酮、癸酸或1‑十四烷醇。本发明专利技术所提供的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子可使抗肿瘤药物进入肿瘤组织内部，其抑瘤率可达81.3％。

Nanoparticles for Improving the Permeability of Tumor Tissues and Their Preparation and Application

The invention belongs to the field of medical technology for treating tumors. The present invention provides a nanoparticle for improving the permeability of tumor tissue, which consists of hollow mesoporous Prussian blue nanoparticles, phase change materials, tumor matrix degradation materials and anti-tumor drugs; the phase change materials are contained in the hollow part of hollow mesoporous Prussian blue nanoparticles; the tumor matrix degradation materials and anti-tumor drugs are embedded in phase change. The phase change material is lauric acid, 9 heptadecanone, decanoic acid or 1 tetradecanol. The nanoparticles provided by the invention for improving the permeability of the tumor tissue can make the anti-tumor drugs enter the inside of the tumor tissue, and the anti-tumor rate can reach 81.3%.

【技术实现步骤摘要】
一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子及其制备方法和应用
本专利技术涉及用于治疗肿瘤的医药
，尤其涉及一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是威胁人类健康的首要顽疾，化疗是临床上治疗肿瘤的基本手段。纳米药物由于具有血液长循环、选择性肿瘤富集、肿瘤部位滞留时间长、低毒性等优势，有望克服小分子化疗药物存在的不足，提高其抗肿瘤效果。然而，到达肿瘤部位的纳米粒子平均只有注射剂量的0.7％，绝大部分纳米粒子只能停留在血管周围而无法进入到肿瘤中心区域，这极大限制了纳米药物的治疗效果。如梁兴杰教授研究了金纳米粒子在肿瘤部位的渗透性能，发现大部分金纳米粒子(100nm)位于肿瘤的外围和肿瘤血管附近，被阻止渗透到肿瘤深层区域；又如赵宇亮通过肿瘤组织切片清晰的发现，经尾静脉注射载阿霉素纳米粒子16小时后，大部分阿霉素仍分布在肿瘤的边缘。因此，人们迫切需要找到一种提高肿瘤组织渗透性的途径，促进纳米药物向肿瘤内渗透。研究发现，肿瘤细胞外基质(ECM)是由大分子构成的复杂立体网络结构，主要包括透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白等，不仅为实体瘤的生长和转移提供了肥沃的土壤，同时也限制了纳米药物向实体瘤的渗入。并且，ECM会随着肿瘤恶性程度的提高而更加致密，致密的ECM会提高肿瘤内部压力，从而进一步阻止纳米药物向肿瘤内的渗透。因此，通过降解ECM有望促进纳米药物向肿瘤内渗透。目前，已有学者对此进行了研究，如高会乐教授通过瘤内注射氯沙坦降解ECM中胶原蛋白的方式来提高纳米粒子在肿瘤组织的渗透，刘庄教授通过瘤内注射透明质酸酶降解ECM中透明质酸的方式来提高纳米粒子在肿瘤组织的渗透。然而，较高的瘤内压会提高瘤内注射的困难度，同时反复的肿瘤注射刺激也会加快肿瘤的恶化，因此限制了该方法的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，该纳米粒子可提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的渗透性，且制备方法和使用方法简单，易操作。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其组成包括中空介孔普鲁士蓝纳米粒子、相变材料、肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物；所述相变材料包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分；所述肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于相变材料内部；所述相变材料为月桂酸、9-十七烷酮、癸酸或1-十四烷醇。优选的，所述中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的水合粒径为150～200nm，壁厚为15～30nm，zeta电位为-2～-20mV。优选的，所述肿瘤基质降解材料的载药量为2～12wt.％。优选的，所述抗肿瘤药物的载药量为2～15wt.％。优选的，所述肿瘤基质降解材料为透明质酸酶、氯沙坦、菠萝蛋白酶或胶原蛋白酶。优选的，所述抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱。本专利技术还提供了一种上述技术方案所述的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：(1)将相变材料、肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物溶解于甲醇中，得到包载材料的溶液；(2)将所述包载材料的溶液和中空介孔普鲁士蓝纳米粒子混合后，在50～80℃搅拌2～6h，然后将所述搅拌得到的混合溶液与水混合，再经离心，得到用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子。优选的，所述相变材料、抗肿瘤药物、肿瘤基质降解材料和中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的质量比为1:0.1～2.4:0.1～2.4:0.01～4。优选的，所述离心的转速为4500～8000rpm，所述离心的时间为8～20min。本专利技术还提供了一种上述技术方案所述的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子或上述技术方案所述的制备方法制备得到的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子的用途，将所述用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子与光热疗法结合使用。本专利技术提供了一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其组成包括中空介孔普鲁士蓝纳米粒子、相变材料、肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物；所述相变材料包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分；所述肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于相变材料内部；所述相变材料为月桂酸、9-十七烷酮、癸酸或1-十四烷醇。本专利技术以中空介孔普鲁士蓝纳米粒子为载体，其本身带有负电性，可有效防止对蛋白以及细胞的非特异性吸附，具有良好的血液稳定性，还可通过EPR效应(增强渗透滞留效应)实现被动靶向；且肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于熔点较高的相变材料中，再包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分，使得所得纳米粒子在人体血液内循环时实现药物零释放，而当所述纳米粒子达到肿瘤部位时，进行激光照射即可使相变材料熔化释放肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物，肿瘤基质降解材料可降解肿瘤基质，促进抗肿瘤药物向肿瘤组织渗透。采用本专利技术所提供的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子进行抑瘤实验，其抑瘤率可达81.3％。附图说明图1实施例1所得用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子的DLS表征粒径图；图2实施例1所得中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的TEM图和SEM图，其中a为透射电镜TEM图，b为a中普鲁士蓝纳米粒子的放大图，c为扫描电镜SEM图；图3实施例1所得用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子的药物释放曲线；图4不同样品的肿瘤细胞杀伤力结果图；图5不同纳米粒子的抑瘤实验结果；图6阿霉素在肿瘤组织切片中的分布图，a为第(5)组小鼠的冷冻组织切片，b为第(4)组小鼠的冷冻组织切片。具体实施方式本专利技术提供了一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其组成包括中空介孔普鲁士蓝纳米粒子、相变材料、肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物；所述相变材料包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分；所述肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于相变材料内部；所述相变材料为月桂酸、9-十七烷酮、癸酸或1-十四烷醇。在本专利技术中，以中空介孔普鲁士蓝纳米粒子为载体，其本身带有负电性，可有效防止对蛋白以及细胞的非特异性吸附，具有良好的血液稳定性，还可通过EPR效应(增强渗透滞留效应)实现被动靶向；且肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于熔点较高的相变材料中，再包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分，使得所得纳米粒子在人体血液内循环时实现药物零释放，而当所述纳米粒子达到肿瘤部位时，进行激光照射即可使相变材料熔化释放肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物，肿瘤基质降解材料可降解肿瘤基质，促进抗肿瘤药物向肿瘤组织渗透。在本专利技术中，所述相变材料为月桂酸、9-十七烷酮、癸酸或1-十四烷醇。上述相变材料在人体体温范围内呈现为固体，但在激光照射后，温度达到38℃～55℃时能够熔化，其熔化温度是人体所能承受的，且相变材料对人体无毒无副作用。在本专利技术中，所述中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的水合粒径优选为150～200nm，更优选为170～180nm；所述中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的壁厚优选为15～30nm，更优选为20～25nm；所述中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的zeta电位优选为-2～-20mV，更优选为-10～-15mV。在本专利技术中，所述粒径的中空介孔普鲁士蓝纳米粒子可以渗透进肿瘤组织内部，使更多抗肿瘤药物进入肿瘤组织；而普鲁士蓝的负电性可有效防止对蛋白以及细胞的非特异性吸附，具有良好的血液稳定性。在本专利技术中，所述肿瘤基质降解材料的载药量(相对于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的质量百分比)优选为2～12wt.％，更优选为5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其组成包括中空介孔普鲁士蓝纳米粒子、相变材料、肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物；所述相变材料包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分；所述肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于相变材料内部；所述相变材料为月桂酸、9‑十七烷酮、癸酸或1‑十四烷醇。

【技术特征摘要】
1.一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其组成包括中空介孔普鲁士蓝纳米粒子、相变材料、肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物；所述相变材料包载于中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的中空部分；所述肿瘤基质降解材料和抗肿瘤药物镶嵌于相变材料内部；所述相变材料为月桂酸、9-十七烷酮、癸酸或1-十四烷醇。2.根据权利要求1所述的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其特征在于，所述中空介孔普鲁士蓝纳米粒子的水合粒径为150～200nm，壁厚为15～30nm，zeta电位为-2～-20mV。3.根据权利要求1所述的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其特征在于，所述肿瘤基质降解材料的载药量为2～12wt.％。4.根据权利要求1所述的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其特征在于，所述抗肿瘤药物的载药量为2～15wt.％。5.根据权利要求1～4任一项所述的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子，其特征在于，所述肿瘤基质降解材料为透明质酸酶、氯沙坦、菠萝蛋白酶或胶原蛋白酶。6.根据权利要求1～4任一项所述的用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁直，张雅佩，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12