一种卡格列净的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡格列净的制备方法，以4‑氟苯硼酸为起始原料与5‑溴噻吩‑2‑甲醛偶联合成5‑（4‑氟苯基）噻吩‑2‑甲醛，然后还原，氯代，与4‑溴甲苯经付克烷基化反应合成2‑（2‑甲基‑5‑溴苄基）‑5‑（4‑氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术合成工艺与现有制备方法相比，以4‑氟苯硼酸为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且合成工艺过程中，不需要使用溴或两次使用丁基锂，能够降低工艺的危险度；此外，通过本发明专利技术的制备方法，能够提高卡格列净产品的收率，收率可提高至70%以上。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净的制备方法
本专利技术属于医药
，特别涉及一种卡格列净的制备方法。
技术介绍
卡格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2:1)，是由MitsubishiTanabePharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，商品名Invokana。卡格列净其制备方法主要有以下几种，一种方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，然后还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如文献：PCTInt.Appl.,2016098016；PCTInt.Appl.,2016016852，其合成路线如下：该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。另一种合成方案是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯为起始原料，与2-溴-5-噻吩硼酸耦合反应，然后与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，硝基还原，重氮化溴代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：CN104311532，其合成路线如下：该合成方案路线长，收率低。第三种方案同样是以2-甲基-5-溴苯甲醛为起始原料，与2-对氟苯基噻吩通过丁基锂反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，制得卡格列净；如专利：CN104987320，其合成路线如下：该工艺原料贵，两次使用丁基锂，工艺危险性更高。第四种方案是以2-噻吩甲醛为起始原料，与4-氟溴苯反应，然后氧化，酰氯化，与4-溴甲苯反应，还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：Eur.Pat.Appl.,20152918579，其合成路线如下：该反应路线较长，收率较低。第五种合成方案是以邻甲基苯甲酸为起始原料，经溴代，然后与2-对氟苯基噻吩发生付克反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：CN103980263，其合成路线如下：该工艺路线用到溴，环境污染严重。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便、合成路线安全且能提高产品收率的卡格列净的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种卡格列净的制备方法，其创新点在于：以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付-克烷基化反应合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：(1)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛的制备(I)：4-氟苯硼酸与5-溴噻吩-2-甲醛按照摩尔比1:1.1-1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛(I)；具体反应如下：(2)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇的制备(II)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛与硼氢化钠按照摩尔比为1:0.5-1，以甲醇或者乙醇为溶剂，在室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇(II)；具体反应如下：(3)2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(III)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇与氯化亚砜按照质量比为1：2-3，在回流反应条件下合成2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(III)；具体反应如下：(4)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(IV)：2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与4-溴甲苯按照摩尔比为1:1.1-1.3，经路易斯酸催化合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(IV)；具体反应如下：(5)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯的制备(V)：将2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(V)；具体反应如下：(6)卡格列净的制备(VI)：1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备卡格列净(VI)；具体反应如下：进一步地，所述步骤(4)中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸可选择无水三氯化铝、氯化锌或三溴化铝中的任一种。进一步地，所述步骤(5)中，溶剂可选择乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯溶剂体系中的任一种。进一步地，所述步骤(6)中，路易斯酸可选择氯化锌、无水三氯化铝或氯化锂的任一种，硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。本专利技术的优点在于：本专利技术卡格列净的制备方法，与现有制备方法相比，以4-氟苯硼酸为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且合成工艺过程中，不需要使用溴或两次使用丁基锂，能够降低工艺的危险度；此外，通过本专利技术的制备方法，能够提高卡格列净产品的收率，收率可提高至70％以上。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。本专利技术卡格列净的制备方法，以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付-克烷基化反应合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：(1)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛的制备(I)：4-氟苯硼酸与5-溴噻吩-2-甲醛按照摩尔比1:1.1-1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛(I)；具体反应如下：(2)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇的制备(II)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛与硼氢化钠按照摩尔比为1:0.5-1，以甲醇或者乙醇为溶剂，在室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇(II)；具体反应如下：(3)2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(III)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇与氯化亚砜按照质量比为1:2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于：以4‑氟苯硼酸为起始原料与5‑溴噻吩‑2‑甲醛偶联合成5‑（4‑氟苯基）噻吩‑2‑甲醛，然后还原，氯代，与4‑溴甲苯经付‑克烷基化反应合成2‑（2‑甲基‑5‑溴苄基）‑5‑（4‑氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：（1）5‑（4‑氟苯基）噻吩‑2‑甲醛的制备（I）：4‑氟苯硼酸与5‑溴噻吩‑2‑甲醛按照摩尔比1:1.1‑1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5‑（4‑氟苯基）噻吩‑2‑甲醛 (I)；具体反应如下：

【技术特征摘要】
1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于：以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付-克烷基化反应合成2-（2-甲基-5-溴苄基）-5-（4-氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：（1）5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛的制备（I）：4-氟苯硼酸与5-溴噻吩-2-甲醛按照摩尔比1:1.1-1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛(I)；具体反应如下：（2）5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醇的制备（II）：5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醛与硼氢化钠按照摩尔比为1:0.5-1，以甲醇或者乙醇为溶剂，在室温条件下反应合成5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醇（II）；具体反应如下：（3）2-氯甲基-5-（4-氟苯基）噻吩的制备(III)：5-（4-氟苯基）噻吩-2-甲醇与氯化亚砜按照质量比为1：2-3，在回流反应条件下合成2-氯甲基-5-（4-氟苯基）噻吩（III）；具体反应如下：（4）2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(IV)：2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与4-溴甲苯按照摩尔比为1:1.1-1.3，经路易斯酸催化合成2-（2-甲基-5-溴苄基）...

【专利技术属性】
技术研发人员：严宾，冯成亮，
申请(专利权)人：江苏工程职业技术学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32