突变型IDH1抑制剂制造技术

本申请提供了用作突变型IDH1抑制剂的式I的化合物：

Mutant IDH1 inhibitor

The present application provides compounds of formula I used as mutant IDH1 inhibitors:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】突变型IDH1抑制剂异柠檬酸脱氢酶(IDH)蛋白是柠檬酸(三羧酸或Krebs)循环中重要的酶。柠檬酸循环对于许多生物化学途径来说是非常重要的，并且是最早确定的细胞代谢的组成部分之一。异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(即，2-氧代戊二酸)。这些酶属于两个不同的亚类，其中一类利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(+))作为电子受体，另一类利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP(+))。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：定位于线粒体基质的三种NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体型的，另一种主要是胞质型的。每种NADP(+)依赖型同工酶都是二聚体。IDH1基因编码的蛋白是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。所述细胞质酶在细胞质NADPH产生中具有重要作用。IDH1在许多物种和缺乏完整柠檬酸循环的有机体中表达。最近，已经在几种类型的癌症中发现了IDH1以及相关同工型IDH2的突变。突变被发现出现于蛋白序列的特定氨基酸上，并且被杂合表达，与功能的获得一致。这些突变出现在功能保守的残基上，并且IDH1的突变形式的生物化学研究表明IDH1正常功能丧失，异柠檬酸向α-酮戊二酸可逆转化。这些突变的结果将允许α-酮戊二酸(αKG)向2-羟基戊二酸(2HG)的新(或新生形)转化。结果，包含IDH1或IDH2的突变形式的癌细胞形成浓度大大升高的2HG。高水平的2HG导致阻碍细胞分化，这可以通过抑制突变型IDH1或IDH2来逆转。在WO2013/046136中描述了某些突变型IDH抑制剂。申请PCT/US2016/043264公开了突变型IDH1的共价抑制剂。需要用于治疗各种癌症的相对于野生型IDH1而言选择性地抑制突变型IDH1酶的化合物。还需要用于治疗各种癌症的相对于野生型IDH1而言选择性抑制显示出新形态活性的突变型IDH1酶的化合物。本专利技术提供了式I化合物，其是突变型IDH1抑制剂。式I化合物是共价抑制剂，其相对于野生型IDH1而言选择性地抑制突变型IDH1，相对于野生型IDH2而言选择性地抑制突变型IDH2酶。本专利技术的一个方面提供了式I的突变型IDH1酶抑制剂化合物：其中：R1是氢、NH2或氟；R2和R3是甲基或氢；或者R2是甲基、乙基、1-羟基乙基、1-甲氧基乙基、氟甲基、1-氟乙基或1-甲基乙基，且R3是氢；R4是甲基或氟甲基；R5是氢、乙基或–CH2-环丙基；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了式I的化合物，其中：R1是氢、6-NH2或6-氟；R2和R3是甲基；或者R2是1-甲氧基乙基或1-甲基乙基，且R3是氢；R4是甲基；R5是氢、乙基或–CH2-环丙基；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了选自以下的化合物：(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮；(S)-3-(2-((1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)噁唑烷-2-酮；和(R)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)噁唑烷-2-酮；或上述化合物中每一个化合物的药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了化合物：(S)-3-(2-((1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了化合物，其选自：(4S)-3-[2-[[(1S)-1-[4-[2-环丙基-1-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基]乙基]氨基]嘧啶-4-基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮,异构体1；(4S)-3-[2-[[(1S)-1-[4-[2-环丙基-1-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基]乙基]氨基]嘧啶-4-基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮,异构体2；3-[2-[[(1S)-1-[4-[2-环丙基-1-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基]乙基]氨基]-6-氟-嘧啶-4-基]-4,4-二甲基-噁唑烷-2-酮,异构体1；3-[2-[[(1S)-1-[4-[2-环丙基-1-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基]乙基]氨基]-6-氟-嘧啶-4-基]-4,4-二甲基-噁唑烷-2-酮,异构体2；3-[6-氨基-2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)丙基]苯基]乙基]氨基]嘧啶-4-基]-4,4-二甲基-噁唑烷-2-酮,异构体1；3-[6-氨基-2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-丙-2-烯酰基哌嗪-1-基)丙基]苯基]乙基]氨基]嘧啶-4-基]-4,4-二甲基-噁唑烷-2-酮,异构体2；或上述化合物中任意一个化合物的药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I的突变型IDH1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本专利技术的另一个方面提供了治疗患者的表达突变型IDH1的癌症的方法，所述癌症是神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM)、星形细胞瘤、少突胶质瘤、副神经节瘤、纤维肉瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、甲状腺癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病(AML)、黑素瘤、前列腺癌、软骨肉瘤或胆管癌，所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了治疗患者的表达突变型IDH1的癌症的方法，所述癌症是神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质瘤、副神经节瘤、纤维肉瘤或急性髓性白血病，所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗。本专利技术的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗表达突变型IDH1的癌症，所述癌症是神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质瘤、副神经节瘤、纤维肉瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、甲状腺癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病(AML)、黑素瘤、前列腺癌、软骨肉瘤或胆管癌。本专利技术的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗表达突变型IDH1的癌症，所述癌症是神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质瘤、副神经节瘤、纤维肉瘤或急性髓性白血病。本专利技术的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗表达突变型IDH1的癌症的药剂中的用途，所述癌症是神经胶质瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.06 EP 16382257.0;2017.01.20 EP 17382025.91.式I的化合物：其中：R1是氢、NH2或氟；R2和R3是甲基或氢；或者R2是甲基、乙基、1-羟基乙基、1-甲氧基乙基、氟甲基、1-氟乙基或1-甲基乙基，且R3是氢；R4是甲基或氟甲基；R5是氢、乙基或–CH2-环丙基；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中：R1是氢、6-NH2或6-氟；R2和R3是甲基；或者R2是1-甲氧基乙基或1-甲基乙基，且R3是氢；R4是甲基；R5是氢、乙基或–CH2-环丙基；或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2中任意一项的化合物，其选自：(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮；(S)-3-(2-((1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮；(R)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)噁唑烷-2-酮；和(R)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)-4-((R)-1-甲氧基乙基)噁唑烷-2-酮；或上述化合物中每一个化合物的药学上可接受的盐。4.权利要求1、2或3中任意一项的化合物，其是：(S)-3-(2-((1-(4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)-6-氟嘧啶-4-基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。5.药物组合物，其包含权利要求1至4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。6.治疗患者的表达突变型IDH1的癌症的方法，所述癌症是神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质瘤、副...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·卢默拉斯阿马多，R·A·鲍尔，S·L·鲍莱特，T·P·伯克霍德尔，R·吉尔摩，P·J·哈恩，S·卡拉利亚斯马丁，Z·兰科维奇，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US