作为APJ激动剂的6-羟基-5-(苯基/杂芳基磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物和包含任何这种新化合物的组合物：

6-hydroxy-5-(phenyl/heteroaryl sulfonyl) pyrimidine-4(1H) -one as APJ agonist

Compounds of formula (I) of the present invention and compositions containing any such new compound:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为APJ激动剂的6-羟基-5-(苯基/杂芳基磺酰基)嘧啶-4(1H)-酮相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2016年6月14日提交的美国临时专利申请第62/349,692号的优先权，所述美国临时专利申请以其整体并入本文。
本专利技术提供为APJ激动剂的新的苯基磺酰基-或杂芳基磺酰基-取代的嘧啶化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏疾病和相关病况的方法。
技术介绍
心力衰竭(HF)和相关并发症构成发达国家的主要健康负担，仅在美国估计患病就为5,700,000(Roger,V.L.等,Circulation,125(1):e2-e220(2012))。尽管近二十年来取得了相当大的进展，但预后仍然很差，诊断后5年内存活率仅为约50％(Roger,V.L.等,JAMA,292(3):344-350(2004))。除了生存率低之外，生活质量受损和复发住院治疗构成了开发新治疗选择的明显未满足的医疗需求。HF是一种临床综合症，其特征在于心脏不能提供足够的血液和氧气供应以满足身体器官的代谢需求。与HF相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.14 US 62/3496921.式(I)的化合物：或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中环A独立地选自C3-6环烷基、-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、NR3a、O和S的杂原子，所述C3-6环烷基、-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基各自被1-3个R3和1-2个R5取代；条件是R3和R5不都是H；环B独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、双环碳环基、6-元杂芳基、6-元杂环基和双环杂环基，其各自被1-3个R1取代；R1独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；条件是当R2为C1-5烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-(CH2)nORb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNHC(=O)Rb、-(CH2)nNHC(=O)NRaRa、-(CH2)nNHC(=O)ORb、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa和-(CH2)nOC(=O)NRaRa；R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基和-(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-6个R8取代；R7独立地选自H、C1-4烷基和被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-12碳环基；R8独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Rc独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基和苯基，或者Rf和Rf与它们均连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；n独立地选自0、1、2、3和4；和p独立地选自0、1和2。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II):或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中环A独立地选自环B独立地选自R1独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的杂环基和C3-6环烷基；条件是当R2为C1-5烷基时，除了与嘧啶环连接的碳原子之外的碳原子可以被O、N和S替代；R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、-NHS(O)pRc-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa和-OC(=O)NRaRa；R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；R4独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、被0-3个Re取代的C2-5烯基、被0-3个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；R6独立地选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基和-(CR7R7)n-杂芳基，其各自被1-4个R8取代；R7独立地选自H和C1-4烷基；R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基和苯基；n独立地选自0、1、2和3；和p独立地选自0、1和2。3.如权利要求2所述的化合物，其具有式(III):或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中环B独立地选自R1独立地选自H、F、Cl、CN和OC1-4烷基；R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；R3独立地选自H、F、Cl和Br；R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-4烯基、被0-3个Re取代的C3-6环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；R5独立地选自H和R6；R6独立地选自芳基、C3-6环烷基和杂芳基，其各自被1-3个R8取代；R8独立地选自H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Re独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最好被F、Cl、Br和OH取代)、C3-6环烷基和苯基；n独立地选自0、1、2和3；和p独立地选自0、1和2。4.如权利要求3所述的化合物，其具有式(IV)：或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H、F、Cl、CN和OMe；R2独立地选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；R3独立地选自H、F、Cl和Br；R4独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH=CH2和；R5为R6；R6独立地选自R8独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3和C1-4烷基、C(O)NRaRa；和R8a独立地选自H和C1-4烷基。5.如权利要求2所述的化合物，其具有式(V)：或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中环A独立地选自环B独立地选自R1独立地选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基和OC1-4烷基；R2独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基；C2-5烯基、被0-3个Re取代的芳基、被0-3个Re取代的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；R3独立地选自H、F、Cl、Br、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb和-NHC(=O)ORb；R3a独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-5烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)NRaR6、-C(=O)OR6和-S(O)pNRaR6；R4独立地选自被0-3个Re取代的C1-5烷基、C2-4烯基、被0-3个Re取代的C3-6环烷基和被0-3个Re取代的杂环基；R5独立地选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(=O)R6、-C(=O)OR6、-NRaR6、-C(=O)NRaR6、-NRaC(=O)R6、-NRaC(=O)OR6、-OC(=O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；R6独立地选自-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和-(CH2)n-杂芳基，其各自被1-3个R8取代；R8独立地选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-NRaRa、CN、-NHC(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)ORb、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的(CH2)n-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Ra独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或者Ra和Ra与它们均连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：GO托拉，H芬莱，W姜，孟巍，张晓军，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US