本发明专利技术提供了对对象进行消毒的方法和对对象进行麻醉的方法。还提供了在需要的对象中治疗和/或预防皮肤障碍、减轻皮肤炎症、减轻疼痛和/或减轻痒感的方法。所述方法可以包括向所述对象给药有效量的TRPA1和/或TRPV4抑制剂。还提供了包含TRPA1和/或TRPV4抑制剂化合物与载体、介质或稀释剂的组合，适合于表面施用的组合物。
Small Molecular Dual Inhibitors of TRPV4 and TRPA1 for Disinfection and Anesthesia
The invention provides a method for disinfecting an object and a method for anesthesia of an object. It also provides methods to treat and/or prevent skin disorders, alleviate skin inflammation, relieve pain and/or alleviate itching among those in need. The method may include administering an effective dose of TRPA1 and/or TRPV4 inhibitors to the object. Compositions comprising TRPA1 and/or TRPV4 inhibitors in combination with carriers, media or diluents suitable for surface application are also provided.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于消毒和麻醉的TRPV4和TRPA1的小分子双重抑制剂与相关申请的交叉参考本申请要求2016年4月7日提交的美国临时专利申请号62/319,684、2016年5月4日提交的美国临时专利申请号62/331,951和2016年5月17日提交的美国临时专利申请号62/337,701的优先权，每个所述临时专利申请整体通过参考并入本文。关于联邦资助的研究的陈述本专利技术在由国立卫生研究院/国家牙科和颅面研究所(NationalInstitutesofHealth/NationalInstituteofDentalandCraniofacialResearch)(NIH/NIDCR)授予的资助号为DE018549和DE018529S1以及由国立卫生研究院/国家关节炎及肌肉骨骼和皮肤病研究所(NationalInstitutesofHealth/NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalandSkinDiseases)(NIH/NIAMS)授予的资助号为AR059402、AR31737和AR050452的政府支持下做出。美国政府在本专利技术中具有一定权利。
本公开涉及用于对表面进行消毒、对对象进行麻醉和治疗炎症、疼痛、痒感、癌症、自体免疫疾病、纤维化疾病、皮肤色素沉着和/或其他皮肤障碍的方法和组合物。
技术介绍
皮肤是许多脊椎动物(包括人类)中的最大器官。它针对潜在有害的外部环境提供屏障保护。皮肤也代表了周围环境与生物体的有免疫能力且有感知能力的结构发生首次相互作用的位点。对暖、冷、机械诱因、疼痛和痒感具有感觉转导能力的细胞是背根和三叉神经节中的感觉神经元，它们的外周轴突与皮肤直接相接。然而，成功地靶向皮肤以治疗炎症、疼痛、痒感、癌症、自体免疫疾病、纤维化疾病、皮肤色素沉着和其他皮肤障碍，仍然遥不可及。皮肤中的生物化学途径包括与离子通道的瞬时受体电位(TRP)超家族相关的途径。这个家族中的一种离子通道是TRPV4。TRPV4是可透过钙(即Ca++)的多模式激活的非选择性阳离子通道。TRPV4离子通道稳健地表达在哺乳动物皮肤的表皮角化细胞中。然而，TRPV4也表达在使皮肤受神经支配的感觉神经元中。在Trpv4-/-小鼠中，已显示出表皮与真皮之间的屏障功能受损的表皮表型。对于疼痛信号转导来说，已发现TRPV4对于对有害的渗透压和机械诱因但不是热诱因的生理后撤反应来说是关键的，并且还发现它与炎症或神经损伤引起的伤害感受的敏化相关。尽管已了解TRPV4在表皮角化细胞和使皮肤受神经支配的感觉神经元中表达，但TRPV4在由UVB暴露诱发的病理性疼痛中的体内作用尚未被证实。此外，TRPV4在痒感传播中的直接作用同样尚未被证实。TRPA1是位于质膜上的另一种TRP离子通道。TRPA1充当环境刺激物、疼痛、冷和拉伸的传感器。尽管TRPV4和TRPA1在皮肤中发挥作用，但尚不知道靶向TRPV4和/或TRPA1是否将在炎症、疼痛、痒感、癌症、自体免疫疾病、纤维化疾病、皮肤色素沉着和其他皮肤障碍的治疗中有用。此外，目前尚不知道TRPV4和TRPA1的特异性抑制剂。需要用于皮肤障碍的新的且成功的治疗，以及用于消毒和麻醉的方法。
技术实现思路
一方面，本公开涉及一种包含抑制剂和碘的组合物，其中所述抑制剂抑制TRPV4、TRPA1或其组合。一方面，本公开涉及一种包含抑制剂和麻醉剂的组合物，其中所述抑制剂抑制TRPV4、TRPA1或其组合。一方面，本公开涉及一种抑制TRPV4、TRPA1或其组合的抑制剂。在某些实施方式中，所述抑制剂不抑制TRPV1、TRPV2或TRPV3。在某些实施方式中，所述抑制剂包含式I的化合物：其中A、B和C独立地选自芳香族基团、杂芳族基团、环烯基和杂环烯基；D是C1-C3亚烷基；E是键或C1-C2亚烷基；并且R选自氢、羟基、氨基、烷基、烯基、杂烷基、芳香环或杂芳环。在某些实施方式中，所述抑制剂包含选自下述的化合物：另一方面，本公开涉及对对象进行消毒的方法。在某些实施方式中，所述方法包括将所述对象与本文中详述的组合物相接触。在某些实施方式中，将所述对象与所述组合物接触一段足以使所述对象上的微生物群体减少的时间。在某些实施方式中，所述组合物被给药到所述对象的表面，其中所述表面选自皮肤区域、伤口和溃疡。在某些实施方式中，所述组合物将所述对象消毒。在某些实施方式中，所述组合物对所述对象进行灭菌。在某些实施方式中，所述组合物具有抗细菌活性。另一方面，本公开涉及对对象进行麻醉的方法。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象给药本文中详述的组合物。在某些实施方式中，所述方法包括将麻醉剂和抑制剂共同给药到所述对象，其中所述抑制剂抑制TRPV4、TRPA1或其组合。在某些实施方式中，所述组合物消毒并减轻疼痛。另一方面，本公开涉及在需要的对象中治疗和/或预防皮肤障碍的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的TRPV4和/或TRPA1抑制剂。在某些实施方式中，所述皮肤障碍选自胰腺炎、癫痫、关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、中风、CNS自体免疫病症、创伤性脑损伤、脊髓损伤、脑水肿、CNS感染、神经-精神障碍、骨骼退行性-炎性障碍、三叉神经痛、结肠炎和硬化症。在某些实施方式中，所述三叉神经痛包含头痛。在某些实施方式中，所述TRPV4和/或TRPV4抑制剂包含式I的化合物：其中A、B和C独立地选自芳香族基团、杂芳族基团、环烯基和杂环烯基；D是C1-C3亚烷基；E是键或C1-C2亚烷基；并且R选自氢、羟基、氨基、烷基、烯基、杂烷基、芳香环或杂芳环。在某些实施方式中，所述TRPV4和/或TRPA1抑制剂包含选自下述的化合物：在某些实施方式中，所述化合物抑制TRPV4和TRPA1。在某些实施方式中，所述化合物不抑制TRPV1、TRPV2或TRPV3。本公开提供了其他方面和实施方式，它们将根据下面的详细描述和附图变得显而易见。附图说明图1A-1G：角化细胞特异性且可诱导的Trpv4缺失小鼠及其UVB反应。(图1A)作为角化细胞特异性且可诱导的Trpv4敲除小鼠的产生的基础的Trpv4的基因靶向和遗传操作。示出了小鼠Trpv4靶向的顺序步骤，始于在Trvp4外显子13两侧添加loxP元件并将两侧带有frt位点的选择盒插入到小鼠胚胎干细胞中。在产生嵌合小鼠并且所述工程化的突变稳定遗传后，通过繁育到FLPe小鼠将所述选择盒去除。将得到的小鼠纯合子化并与K14-CRE-ERtam小鼠杂交，其然后允许角化细胞特异性且可诱导的Trpv4敲除/敲落。(图1B)DNA基因分型。示出了WT、杂合子和纯合的Trpv4lox/lox小鼠的PCR产物。注意，所述PCR产物需要用PacI消化，并且所有小鼠已通过另一个基因分型PCR预先筛查为CRE+。(图1C)小鼠皮肤的角蛋白-1和角蛋白-14的共同标记指示了介质诱导的对照小鼠的已确立的模式(上图)和角化细胞中特异性TRPV4敲落的类似模式(下图)。然而，在这些动物中注意到了棘层中K14的略微提高的表达，反映出弱化的TRPV4表达和因此减少的Ca++内流。K14通常在基底层向基底上层转变时被下调，与Ca++信号转导的升高和末端分化的诱导相伴。(图1D)L5DRG神经元中TRPV4蛋本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含抑制剂和碘，其中所述抑制剂抑制TRPV4、TRPA1或其组合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.07 US 62/319,684;2016.05.04 US 62/331,951;1.一种组合物，其包含抑制剂和碘，其中所述抑制剂抑制TRPV4、TRPA1或其组合。2.一种组合物，其包含抑制剂和麻醉剂，其中所述抑制剂抑制TRPV4、TRPA1或其组合。3.权利要求1或2的组合物，其中所述抑制剂不抑制TRPV1、TRPV2或TRPV3。4.前述权利要求任一项的组合物，其中所述抑制剂包含式I的化合物：其中A、B和C独立地选自芳香族基团、杂芳族基团、环烯基和杂环烯基；D是C1-C3亚烷基；E是键或C1-C2亚烷基；并且R选自氢、羟基、氨基、烷基、烯基、杂烷基、芳香环或杂芳环。5.权利要求4的组合物，其中所述抑制剂包含选自下述的化合物：6.一种对对象进行消毒的方法，所述方法包括将所述对象与权利要求1和3-5任一项的组合物相接触。7.权利要求6的方法，其中将所述对象与所述组合物接触一段足以使所述对象上的微生物群体减少的时间。8.权利要求6或7的方法，其中所述组合物被给药到所述对象的表面，其中所述表面选自皮肤区域、伤口和溃疡。9.权利要求6-8任一项的方法，其中所述组合物将所述对象消毒。10.权利要求6-8任一项的方法，其中所述组合物对所述对象进行灭菌。11.权利要求6-8任一项的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈·利特克，
申请(专利权)人：杜克大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。