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一种无催化剂参与的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法技术

技术编号:20261174 阅读:39 留言:0更新日期:2019-02-01 23:53
本发明专利技术公开了一种无催化剂无溶剂的低反应活性的叔酰胺和脂族胺的转胺反应来合成甲酰胺衍生物的方法。该方法直接以N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)为甲酰基源,得到了高产率的甲酰胺衍生物。该方法具有原料及酰化试剂廉价易得,反应产率高、一步反应、成本低,反应选择性高,操作简单等优点。克服了现有技术如反应试剂毒性大,需要使用不同类型催化剂、合成方法成本较高、反应步骤多,副产物多等缺陷。

A Method for Preparing Formamide Derivatives by Transamination without Catalyst

The invention discloses a method for synthesizing formamide derivatives by transamination of tertiary amide and aliphatic amine without catalyst and solvent and with low reaction activity. In this method, N, N dimethylformamide (DMF) was directly used as the formyl source to obtain high yield formamide derivatives. The method has the advantages of cheap raw materials and acylation reagents, high yield, one-step reaction, low cost, high selectivity and simple operation. It overcomes the shortcomings of existing technologies such as high toxicity of reaction reagents, the need to use different types of catalysts, high cost of synthesis methods, many reaction steps and many by-products.

【技术实现步骤摘要】
一种无催化剂参与的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法
本专利技术涉及一种无催化剂无溶剂参与的叔酰胺和脂肪胺的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法,属于医药中间体合成、精细有机合成领域。技术背景甲酰胺衍生物是重要的有机化合物之一,它广泛存在于生物活性分子(如下分子结构式)、有机合成中间体及功能高分子材料中[A.R.Kniss,Nat.Commun.2017,8,14865;D.J.C.Constable,GreenChem.2007,9,411;V.R.Pattabiraman1,J.W.Bode,Nature2011,480,471;C.W.Cheung,J.-A.Ma,X.Hu,J.Am.Chem.Soc.2018,140,6789]。已有多种金属及质子酸用作合成甲酰胺衍生物的催化剂,如钯、钌、金、铟、铈、铜、负载型硫酸、离子液体等[D.W.Gu,X.X.Guo,Tetrahedron2015,71,9117;M.Nirmala,G.Prakash,P.Viswanathamurthi,J.G.Malecki,J.Mol.Catal.A:Chem.2015,403,15;N.Shah,E.Gravel,D.V.Jawale,E.Doris,N.N.I.Namboothiri,ChemCatChem2014,6,2201;J.-G.Kim,D.O.Jang,Synlett2010,2010,1231;S.M.Sajadi,M.Maham,A.Rezaei,Lett.Org.Chem.2014,11,49;H.Q.Liu,J.Liu,Y.H.Zhang,C.D.Shao,J.X.Yu,Chin.Chem.Lett.2015,26,11;S.Rasheed,D.N.Rao,A.S.Reddy,R.Shankar,P.Das,RSCAdv.2015,5,10567;Z.Chen,R.Fu,W.Chai,H.Zheng,L.Sun,Q.Lu,R.Yuan,Tetrahedron2014,70,2237]。然而,这些方法中,往往存在使用有毒的甲酰化试剂、需要使用不同类型的催化剂、副产物较多等问题。因此,开发一种原料简单易得、操作简单、成本低廉的合成甲酰胺衍生物的新方法具有重要的理论意义和应用价值。
技术实现思路
针对现有的合成甲酰胺衍生物的方法存在的不足,如使用有毒的甲酰化试剂、需要使用不同类型的催化剂、副产物较多等问题,本专利技术的目的在于提供一种无催化、无溶剂的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法,直接用低反应活性的叔酰胺和脂肪胺的转胺反应来制备甲酰胺衍生物。该方法直接以廉价的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为甲酰基源,在无催化剂、无溶剂条件下,实现了多种伯胺及仲胺的转胺反应,因此,该方法在甲酰胺衍生物的合成应用领域具有很好的应用前景。为了实现上述技术目的,本专利技术提供了一种无催化剂、无溶剂的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法,该方法是:在保护气氛下,式1脂肪胺和DMF一锅反应,得到式2甲酰胺衍生物;其中,R1和R2独立选自氢或其他取代基。优选的方案,式1脂肪胺为1,2,3,4-四氢异喹啉、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐、异吲哚啉、N-苯基哌嗪、4-苯基哌啶、N-甲基-N-(4-三氟甲基)苄基胺、N-甲基-4-甲氧基苄胺、N-甲基苄胺、N-甲基苯乙胺、N-甲基-1-萘甲氨、氟西汀、苄胺、2-苯乙胺、3-苯基-1-丙胺、3,4-二甲氧基苯乙胺、十二烷基伯胺。较优选的方案,在保护气氛下,式1脂肪胺与DMF在无催化剂无溶剂条件下,130~150℃一步反应得到式2甲酰胺衍生物。所述取代胺为0.5~1.0mmol,DMF为1.0~2.5mmol,所述1,2,3,4-四氢异喹啉:DMF的摩尔比为1:(1~5)。通过控制反应温度和反应物摩尔比在适当的范围内,生成甲酰胺衍生物。进一步优选的方案,适应于制备甲酰胺衍生物的脂肪胺为1,2,3,4-四氢异喹啉、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐、异吲哚啉、N-苯基哌嗪、4-苯基哌啶、N-甲基-N-(4-三氟甲基)苄基胺、N-甲基-4-甲氧基苄胺、N-甲基苄胺、N-甲基苯乙胺、N-甲基-1-萘甲氨、氟西汀、苄胺、2-苯乙胺、3-苯基-1-丙胺、3,4-二甲氧基苯乙胺、十二烷基伯胺。通过甲酰化反应,这些脂肪胺转化为相应的甲酰胺衍生物为N-甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉、N-甲酰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、N-甲酰基-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、N-甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐、N-甲酰基异吲哚啉、N-甲酰基-N’-苯基哌嗪、N-甲酰基-4-苯基哌啶、N-甲酰基-N’-甲基-4-甲氧基苄胺、N-甲酰基-N’-甲基苄胺、N-甲酰基-N’-甲基苯乙胺、N-甲酰基-N’-甲基-1-萘甲氨、N-甲酰基氟西汀、N-甲酰基苄胺、N-甲酰基-2-苯乙胺、N-甲酰基-3-苯基-1-丙胺、N-甲酰基十二烷基伯胺、N-甲酰基-3,4-二甲氧基苯乙胺。更优选的方案,在保护气氛下,式1脂肪胺与DMF在150℃下一锅反应,得到式2甲酰胺衍生物。所述脂肪胺为1.0mmol,DMF为2.5mmol,两者摩尔比为1:2.5,反应时间为24h。本专利技术的甲酰胺衍生物合成中反应方程式如下。基于大量的实验总结以及参考先前文献报道,本专利技术提出了如下合理的反应机制。以取代胺和DMF为原料,进行具体说明。首先胺中的氢与DMF的羰基形成氢键并活化羰基得到(i),然后氮上的孤对电子对亲核进攻(i)的羰基得到中间体(ii),然后中间体(ii)再裂解得到产物、脂肪胺和氨气。然后脂肪胺与DMF反应,直至消耗完全,反应终止。本专利技术的技术方案中,将所述脂肪胺溶于DMF中,在氩气保护下放入设定温度的油浴锅中,密闭条件下磁力搅拌反应,反应设定的时间后,待反应管冷却,然后加入15mL水稀释,并用乙酸乙酯萃取3次,每次15mL。合并萃取液,并用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液经减压浓缩后,以乙酸乙酯:石油醚=0~1:3(含1%三乙胺)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品。按芳香胺0.5~1.0mmol(以芳香胺为基准),称取原料。将上述物质溶于2.5~5.0mmolDMF中,惰性气体保护下,150℃搅拌反应24~96小时。冷至室温后,用15mL水稀释,并用乙酸乙酯萃取3次,每次15mL。合并萃取液,并用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液经减压浓缩后,以乙酸乙酯:石油醚=0~1:3(含1%三乙胺)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品。相对现有技术,本专利技术的技术方案具有以下优点和效果:本专利技术的技术方案首次在无催化剂无溶剂条件下实现了脂肪胺与DMF的转胺反应,得到了高产率的甲酰胺衍生物。该方法具有原料及酰化试剂廉价易得,反应产率高、一步反应、成本低,反应选择性高,操作简单等优点。克服了现有技术如反应试剂毒性大,需要使用不同类型催化剂、合成方法成本较高、反应步骤多,副产物多等缺陷。附图说明【图1】为实施例1所得产物的1HNMR图;【图2】为实施例1所得产物的1本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种无催化剂参与的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法,其特征在于:在氩气气氛下,式1脂肪胺和DMF一锅反应,得到式2甲酰胺衍生物;

【技术特征摘要】
1.一种无催化剂参与的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法,其特征在于:在氩气气氛下,式1脂肪胺和DMF一锅反应,得到式2甲酰胺衍生物;其中,R1和R2独立选自氢或其他取代基。2.根据权利要求1所述的一种无催化剂无溶剂参与的转胺反应制备甲酰胺衍生物的方法,其特征在于:所述式1脂肪胺为1,2,3,4-四氢异喹啉、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐、异吲哚啉、N-苯基哌嗪、4-苯基哌啶...

【专利技术属性】
技术研发人员:龚行尹嘉雯蔡昌群
申请(专利权)人:湘潭大学
类型:发明
国别省市:湖南,43

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