The invention discloses an asymmetric synthesis method of ergot alkaloids, which belongs to the technical field of chemical synthesis. The invention uses cheap and readily available compounds 1 and 3 to reduce cyanogen after alkylation, then condensates with R-configuration tert-butylsulfonamide, reduces nitro group, uses acetyl to protect amino group, uses tert-butylsulfonamide to control the chirality of zinc reagent addition to obtain Larock ring-closing precursor compound, and then uses palladium-catalyzed Lacok cyclization reaction to prepare intermediate with 3,4-bridged indole structure. The chiral natural products Festuclavine, Pyroclavine, Costaclavine, EPI Costaclavine, Pibocin A, 9 Deacetoxyfumigaclavine C, Fumigaclavine G and Dihydrosetoclavine were obtained by several steps from intermediate compounds. The invention uses a new synthesis strategy, has high reaction repeatability and good operability, and can meet the needs of large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
麦角类生物碱的不对称合成方法
本专利技术涉及一种麦角类生物碱的不对称合成方法，属于化学合成
技术介绍
麦角类生物碱包含许多的天然产物，其主要来源于麦角菌科(如麦角菌和内生真菌)及发菌科(包括曲霉菌和青霉菌)的真菌产生的次级代谢产物。这类化合物不仅具有独特的麦角灵骨架，并且大部分化合物表现出良好的生物以及药理活性，甚至一些化合物已经作为临床药物被广泛用于治疗帕金森病、偏头疼、II-型糖尿病、高催乳素血症等。比如培高利特(pergolide)和卡麦角林(cabergolide)对帕金森具有良好的治疗作用，麦角新碱作为临床上被用于治疗子宫出血、子宫复旧不良、月经过多；麦角胺能抑制脑动脉血管的异常扩张，常与咖啡因共用于治疗偏头痛；溴麦角隐亭可激动多巴胺受体，被用于治疗帕金森氏症，也可用于预防分娩后和早产后的泌乳，以及治疗催乳激素相关的功能紊乱；而麦角酸的二乙酰胺化合物LSD，则为目前已知最强的致幻剂。自从1956年Woodward首次完成麦角酸的全合成[3]，这六十多年来，不断有人完成该类天然产物的全合成，但他们的合成方法要么步骤比较长，难以实现工业化生产，要么...
【技术保护点】
1.一种麦角类生物碱的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；
【技术特征摘要】
1.一种麦角类生物碱的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；步骤二：将化合物2溶于四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂，10分钟后，加入化合物3，25℃反应4小时，通过烷基化反应得到化合物4；步骤三：化合物4溶于甲苯溶液中，在-78℃下，加入二异丁基氢化铝，还原氰基，得到醛化合物，该醛化合物，在四乙氧基钛作用下，与R构型的叔丁亚磺酰胺在四氢呋喃溶液中发生缩合反应得到化合物5；步骤四：化合物5溶于二氯甲烷溶液中，25℃下在活化锌粉与乙酸作用下将硝基还原成氨基，然后再乙酸酐的作用下保护氨基得到化合物6；步骤五：-45℃下，在三甲基硅基丙炔的四氢呋喃溶液中，滴加丁基锂溶液，反应液自然升至-20℃，并在-20℃下搅拌45分钟；将反应液降至-35℃，加入溴化锌的四氢呋喃溶液，再在-35℃下搅拌30分钟，然后将反应液升至25℃，加入化合物6，反应3小时，得到化合物7a和7b；步骤六：化合物7a溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾和无水LiCl，脱气30分钟后，再加入醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯，然后在氩气氛围中加热至100℃反应得到化合物8和11a；步骤七：化合物8溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤八：化合物11a溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中与二氯亚砜作用进行氯代，然后再加入氢氧化钠水溶液反应得到关环化合物，关环化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤九：将化合物9溶于四氢呋喃溶液中，在回流条件下加入氢化铝锂，得到化合物10；步骤十：将化合物10溶于甲醇溶液中，加入雷尼镍催化剂，在氢气氛围下还原双键，同时得到festuclavine和pyroclavine；步骤十一：化合物festuclavine溶于二氯甲烷溶液中，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺，反应半小时得到pibocinA；步骤十二：25℃下，向9-硼双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液中加入3-甲基-1,2-丁二烯，反应得到异戊二烯基-9-BBN；-78℃下，在festuclavine的四氢呋喃溶液中入三乙胺和次氯酸叔丁酯，反应液在-78℃下，加入现制的异戊二烯基-9-BBN，自然升至25℃反应得到9-DeacetoxyfumigaclavineC；步骤十三：化合物pyroclavine通过与步骤十二相同的操作，得到FumigaclavineG；步骤十四：化合物8溶于异丙醇中，加入催化剂Mn(dpm)3,在氧气氛围下加入苯基硅烷，得到化合物12a；步骤十五：化合物12a连续经过与步骤七和步骤九相同的操作，得到Dihydrosetoclavine；步骤十六：化合物7b连续经过与步骤六，步骤八、步骤九以及以及步骤10相同的操作，同时得到Cost...
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