麦角类生物碱的不对称合成方法技术

本发明专利技术公开了一种麦角类生物碱的不对称合成方法，属于化学合成技术领域。本发明专利技术使用廉价易得的化合物1和3通过烷基化后，还原氰基，然后与R构型的叔丁亚磺酰胺缩合后，还原硝基，采用乙酰基保护氨基，利用叔丁亚磺酰胺控制锌试剂加成的手性得到Larock关环前体化合物，再用钯催化的Larock环化反应制得具有3,4‑桥环吲哚结构的中间体化合物，再以中间体化合物出发经过几步转化得到手性天然产物Festuclavine，Pyroclavine，Costaclavine，epi‑Costaclavine，Pibocin A，9‑Deacetoxyfumigaclavine C，FumigaclavineG和Dihydrosetoclavine。本发明专利技术使用全新的合成策略，反应重复性高，可操作性好，能够满足大规模工业生产的需要。

Asymmetric synthesis of ergot alkaloids

The invention discloses an asymmetric synthesis method of ergot alkaloids, which belongs to the technical field of chemical synthesis. The invention uses cheap and readily available compounds 1 and 3 to reduce cyanogen after alkylation, then condensates with R-configuration tert-butylsulfonamide, reduces nitro group, uses acetyl to protect amino group, uses tert-butylsulfonamide to control the chirality of zinc reagent addition to obtain Larock ring-closing precursor compound, and then uses palladium-catalyzed Lacok cyclization reaction to prepare intermediate with 3,4-bridged indole structure. The chiral natural products Festuclavine, Pyroclavine, Costaclavine, EPI Costaclavine, Pibocin A, 9 Deacetoxyfumigaclavine C, Fumigaclavine G and Dihydrosetoclavine were obtained by several steps from intermediate compounds. The invention uses a new synthesis strategy, has high reaction repeatability and good operability, and can meet the needs of large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
麦角类生物碱的不对称合成方法
本专利技术涉及一种麦角类生物碱的不对称合成方法，属于化学合成

技术介绍
麦角类生物碱包含许多的天然产物，其主要来源于麦角菌科(如麦角菌和内生真菌)及发菌科(包括曲霉菌和青霉菌)的真菌产生的次级代谢产物。这类化合物不仅具有独特的麦角灵骨架，并且大部分化合物表现出良好的生物以及药理活性，甚至一些化合物已经作为临床药物被广泛用于治疗帕金森病、偏头疼、II-型糖尿病、高催乳素血症等。比如培高利特(pergolide)和卡麦角林(cabergolide)对帕金森具有良好的治疗作用，麦角新碱作为临床上被用于治疗子宫出血、子宫复旧不良、月经过多；麦角胺能抑制脑动脉血管的异常扩张，常与咖啡因共用于治疗偏头痛；溴麦角隐亭可激动多巴胺受体，被用于治疗帕金森氏症，也可用于预防分娩后和早产后的泌乳，以及治疗催乳激素相关的功能紊乱；而麦角酸的二乙酰胺化合物LSD，则为目前已知最强的致幻剂。自从1956年Woodward首次完成麦角酸的全合成[3]，这六十多年来，不断有人完成该类天然产物的全合成，但他们的合成方法要么步骤比较长，难以实现工业化生产，要么只能合成一两个天然产物。而且他们的成环策略，主要是一步构建C/D或者B/C环，而没有一步构建B/C/D环的报道。本专利技术通过简单底物出发，通过串联分子内Larock以及Tsuji-Trost反应快速构建B/C/D环，从而得到一个具有麦角灵母核结构的合成中间体(图1)，从这个中间体出发，以12步完成麦角类天然产物羊茅麦角碱(Festuclavine),焦麦角碱(Pyroclavine),肋麦角碱(Costaclavine),epi-肋麦角碱(epi-Costaclavine),PibocinA,9-脱乙酰氧基吡啶甲酰胺C(9-DeacetoxyfumigaclavineC),烟曲霉文G(FumigaclavineG)和Dihydrosetoclavine的合成，并实现克数量级规模制备，具备工业化生产的条件。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种快速、高效合成麦角类生物碱的不对称合成方法，以实现麦角类生物碱的克数量级规模制备，满足工业化生产的需要。为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：本专利技术的一种麦角类生物碱的不对称合成方法，包括以下步骤：步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；步骤二：将化合物2溶于四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂，10分钟后，加入化合物3，25℃反应4小时，通过烷基化反应得到化合物4；步骤三：化合物4溶于甲苯溶液中，在-78℃下，加入二异丁基氢化铝，还原氰基，得到醛化合物，该醛化合物，在四乙氧基钛作用下，与R构型的叔丁亚磺酰胺在四氢呋喃溶液中发生缩合反应得到化合物5；步骤四：化合物5溶于二氯甲烷溶液中，25℃下在活化锌粉与乙酸作用下将硝基还原成氨基，然后再乙酸酐的作用下保护氨基得到化合物6；步骤五：-45℃下，在三甲基硅基丙炔的四氢呋喃溶液中，滴加丁基锂溶液，反应液自然升至-20℃，并在-20℃下搅拌45分钟；将反应液降至-35℃，加入溴化锌的四氢呋喃溶液，再在-35℃下搅拌30分钟，然后将反应液升至25℃，加入化合物6，反应3小时，得到化合物7a和7b；步骤六：化合物7a溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾和无水LiCl，脱气30分钟后，再加入醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯，然后在氩气氛围中加热至100℃反应得到化合物8和11a；步骤七：化合物8溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤八：化合物11a溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中与二氯亚砜作用进行氯代，然后再加入氢氧化钠水溶液反应得到关环化合物，关环化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤九：将化合物9溶于四氢呋喃溶液中，在回流条件下加入氢化铝锂，得到化合物10；步骤十：将化合物10溶于甲醇溶液中，加入雷尼镍催化剂，在氢气氛围下还原双键，同时得到festuclavine和pyroclavine；步骤十一：化合物festuclavine溶于二氯甲烷溶液中，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺，反应半小时得到pibocinA；步骤十二：25℃下，向9-硼双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液中加入3-甲基-1,2-丁二烯，反应得到异戊二烯基-9-BBN；-78℃下，在festuclavine的四氢呋喃溶液中入三乙胺和次氯酸叔丁酯，反应液在-78℃下，加入现制的异戊二烯基-9-BBN，自然升至25℃反应得到9-DeacetoxyfumigaclavineC；步骤十三：化合物pyroclavine通过与步骤十二相同的操作，得到FumigaclavineG；步骤十四：化合物8溶于异丙醇中，加入催化剂Mn(dpm)3,在氧气氛围下加入苯基硅烷，得到化合物12a；步骤十五：化合物12a连续经过与步骤七和步骤九相同的操作，得到Dihydrosetoclavine；步骤十六：化合物7b连续经过与步骤六，步骤八、步骤九以及以及步骤10相同的操作，同时得到Costaclavine和epi-Costaclavine；在本专利技术中，优选的，步骤一中化合物1和氰化钠的摩尔比为1：1.1，无水乙醇和水的体积比例为5:1，反应时间为4小时，得到化合物2。在本专利技术中，优选的，步骤二中化合物2、3与六甲基二硅基氨基锂的摩尔比为1：1.1：1.1，四氢呋喃溶液的浓度为0.3M。在本专利技术中，优选的，步骤三中化合物4和二异丁基氢化铝的摩尔比为1：1.1，-78℃反应半小时，甲苯溶液的浓度为0.2M；该醛化合物未经纯化与叔丁亚磺酰胺和四乙氧基钛的摩尔比为1：2:2，25℃反应6小时，四氢呋喃溶液浓度为0.36M，得到化合物5。在本专利技术中，优选的，步骤四中化合物5、锌粉和乙酸的摩尔比为1：40：15，将硝基还原后过滤蒸干，再加入乙酸酐溶液，温度为70℃，反应时间为半小时，得到氨基被乙酰基保护的化合物6。在本专利技术中，优选的，步骤五中化合物6、三甲基硅基丙炔、丁基锂和溴化锌的摩尔比为1：10:10:10，溴化锌的四氢呋喃溶液浓度为1M。在本专利技术中，优选的，步骤六中化合物7a、氯化锂、碳酸钾、醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯的摩尔比为1：1：2：0.3:0.9，N,N-二甲基甲酰胺溶液的浓度为0.01M，温度为100℃，反应时间3h，得到化合物8和11a。在本专利技术中，优选的，步骤七中化合物8、氯化氢、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：20：5:5，脱保护反应4h，25℃反应；上保护基反应时间为1h，25℃反应，得到化合物9。在本专利技术中，优选的，步骤八中化合物11a、氯化氢、二氯亚砜、氢氧化钠、三乙胺和氯甲酸甲酯的摩尔比为1：20：2:4：5:5，脱保护反应4h，25℃反应；加二氯亚砜后反应时间30分钟，加氢氧化钠溶液后反应时间1小时，氢氧化钠溶液浓度为5N；上保护基反应时间为1h，25℃反应，得到化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种麦角类生物碱的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；

【技术特征摘要】
1.一种麦角类生物碱的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将化合物1溶于乙醇和水的混合溶液中，加入氰化钠，25℃下反应，得到化合物2；步骤二：将化合物2溶于四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂，10分钟后，加入化合物3，25℃反应4小时，通过烷基化反应得到化合物4；步骤三：化合物4溶于甲苯溶液中，在-78℃下，加入二异丁基氢化铝，还原氰基，得到醛化合物，该醛化合物，在四乙氧基钛作用下，与R构型的叔丁亚磺酰胺在四氢呋喃溶液中发生缩合反应得到化合物5；步骤四：化合物5溶于二氯甲烷溶液中，25℃下在活化锌粉与乙酸作用下将硝基还原成氨基，然后再乙酸酐的作用下保护氨基得到化合物6；步骤五：-45℃下，在三甲基硅基丙炔的四氢呋喃溶液中，滴加丁基锂溶液，反应液自然升至-20℃，并在-20℃下搅拌45分钟；将反应液降至-35℃，加入溴化锌的四氢呋喃溶液，再在-35℃下搅拌30分钟，然后将反应液升至25℃，加入化合物6，反应3小时，得到化合物7a和7b；步骤六：化合物7a溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾和无水LiCl，脱气30分钟后，再加入醋酸钯和2-二环己基磷-2'-甲基联苯，然后在氩气氛围中加热至100℃反应得到化合物8和11a；步骤七：化合物8溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤八：化合物11a溶于甲醇溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，25℃下反应得到脱硅基以及亚磺酰基的化合物，该化合物再在二氯甲烷溶液中与二氯亚砜作用进行氯代，然后再加入氢氧化钠水溶液反应得到关环化合物，关环化合物再在二氯甲烷溶液中，在三乙胺存在下，与氯甲酸甲酯作用得到化合物9；步骤九：将化合物9溶于四氢呋喃溶液中，在回流条件下加入氢化铝锂，得到化合物10；步骤十：将化合物10溶于甲醇溶液中，加入雷尼镍催化剂，在氢气氛围下还原双键，同时得到festuclavine和pyroclavine；步骤十一：化合物festuclavine溶于二氯甲烷溶液中，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺，反应半小时得到pibocinA；步骤十二：25℃下，向9-硼双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液中加入3-甲基-1,2-丁二烯，反应得到异戊二烯基-9-BBN；-78℃下，在festuclavine的四氢呋喃溶液中入三乙胺和次氯酸叔丁酯，反应液在-78℃下，加入现制的异戊二烯基-9-BBN，自然升至25℃反应得到9-DeacetoxyfumigaclavineC；步骤十三：化合物pyroclavine通过与步骤十二相同的操作，得到FumigaclavineG；步骤十四：化合物8溶于异丙醇中，加入催化剂Mn(dpm)3,在氧气氛围下加入苯基硅烷，得到化合物12a；步骤十五：化合物12a连续经过与步骤七和步骤九相同的操作，得到Dihydrosetoclavine；步骤十六：化合物7b连续经过与步骤六，步骤八、步骤九以及以及步骤10相同的操作，同时得到Cost...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾彦兴，刘海超，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11