人神经胶质细胞转化成用于大脑和脊髓修复的神经细胞的化学重编程制造技术

本发明专利技术提供了将人神经胶质细胞重编程为人神经元的方法和组合物。使用能够通过转化生长因子β(TGF‑β)、骨形态发生蛋白(BMP)、糖原合成酶激酶3(GSK‑3)和γ‑分泌酶/Notch通路改变信号传导的化合物的组合实现重编程。使用选自thiazovivin、LDN193189、SB431542、TTNPB、CHIR99021、DAPT、VPA、SAG、2,6,9‑三元取代嘌呤的组中的三种或四种化合物的组来演示重编程。使用LDN193189/CHIR99021/DAPT组、B431542/CHIR99021/DAPT组、LDN193189/DAPT/SB431542组、LDN193189/CHIR99021/SB431542组、SB431542/CHIR99021/DAPT的三种药物组合来演示重编程。还提供使用所述化合物的功能类似物以及含有药物组合的药物制剂的重编程。

Chemical reprogramming of human glial cells into neurons for brain and spinal cord repair

The present invention provides a method and composition for reprogramming human glial cells into human neurons. Reprogramming is achieved using a combination of compounds that can alter signal transduction through transforming growth factor beta (TGF_beta), bone morphogenetic protein (BMP), glycogen synthase kinase 3 (GSK_3) and gamma secretase/Notch pathway. Reprogramming was demonstrated using three or four compounds selected from thiazovivin, LDN193189, SB431542, TTNPB, CHIR99021, DAPT, VPA, SAG, 2, 6, 9, ternary substituted purines. The reprogramming was demonstrated by three drug combinations: LDN193189/CHIR99021/DAPT, B431542/CHIR99021/DAPT, LDN193189/DAPT/SB431542, LDN193189/CHIR99021/SB431542 and SB431542/CHIR99021/DAPT. Also provided are functional analogues using the compounds and reprogramming of pharmaceutical preparations containing drug combinations.

【技术实现步骤摘要】
人神经胶质细胞转化成用于大脑和脊髓修复的神经细胞的化学重编程相关申请本申请是申请日为2015年11月25日、申请号为201580072984.7、专利技术名称为“人神经胶质细胞转化成用于大脑和脊髓修复的神经细胞的化学重编程”的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2014年11月25日提交的申请号为62/084,365的美国临时申请和2015年9月9日提交的申请号为62/215828的美国临时申请的优先权，其各自的公开内容通过引用并入本文。关于联邦政府资助研究的声明本专利技术是在根据由美国国立卫生研究院授予的编号为MH083911和AG045656的合同在政府支持下完成的。政府对本专利技术有一定的权利。
本公开大体上涉及与神经胶质瘢痕组织相关的病症的预防和治疗，更具体地涉及包含用于将内部神经胶质细胞转化为用于脑和脊髓修复的功能性神经元的小分子的组合物和方法。
技术介绍
神经退行性疾病中或神经损伤后功能性神经元的再生仍然是神经修复领域的主要挑战。目前的努力主要集中在使用源自胚胎干细胞或诱导多能干细胞的外源细胞的细胞替代疗法(Buhnemann等人，2006；Emborg等人，2013；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在个体大脑中产生神经元的方法，其中所述个体是哺乳动物，包括向所述个体施用包括至少三种以下化合物或其功能类似物或者其药学上可接受的盐的化合物的组合：i)LDN193189，ii)CHIR99021，iii)N‑[(3,5‑二氟苯基)乙酰基]‑L‑丙氨酰基‑2‑苯基]甘氨酸‑1,1‑甲基乙基酯(DAPT)，和iv)SB431542，其中所施用的化合物是无细胞且无病毒的，并且其中所述施用足以产生所述神经元。

【技术特征摘要】
2014.11.25 US 62/084,365;2015.09.09 US 62/215,8281.一种在个体大脑中产生神经元的方法，其中所述个体是哺乳动物，包括向所述个体施用包括至少三种以下化合物或其功能类似物或者其药学上可接受的盐的化合物的组合：i)LDN193189，ii)CHIR99021，iii)N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰基-2-苯基]甘氨酸-1,1-甲基乙基酯(DAPT)，和iv)SB431542，其中所施用的化合物是无细胞且无病毒的，并且其中所述施用足以产生所述神经元。2.根据权利要求1所述的方法，其中施用至少一种所述功能类似物，并且其中所述至少一种所述功能类似物包括：i)LDN193189的功能类似物：Dorsomorphin、DMH1、LDN-212854或ML347；ii)CHIR99021的功能类似物：TWS119、Tideglusib、AZD1080、TDZD-8、CHIR-98014、SB216763、Y2090314、AR-A014418、GSK-3抑制剂IX或GSK-3抑制剂1；iii)DAPT的功能类似物：BMS-906024、RO4929097、YO-01027(二苯并氮卓，DBZ)、LY3039478、FLI-06、Begacestat、MK-0752、MRK560、L-685,458、LK6或化合物W；或iv)SB431542的功能类似物：Repsox、A-8301、LY364947、LY2157299、SB525334、GW788388或A77-01。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物包括：i)LDN193189的功能类似物：Dorsomorphin或DMH1；ii)CHIR99021的功能类似物：SB216763或AR-A014418；iii)DAPT的功能类似物：BMS906024或RO4929097；或iv)SB431542的功能类似物：Repsox或A-8301。4.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈功，吴冈义，张磊，殷久超，叶怡君，马宁馨，格瑞斯·李，
申请(专利权)人：宾州研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US