一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，将粗品ATS‑9中间体与酸成盐纯化，制备高纯度ATS‑9，将制备的高纯度ATS‑9与M‑4缩合成中间体L1，利用合成的缩合物L1，合成阿托伐他汀钙。使用该方法制备的阿托伐他汀钙原料药具有收率高、纯度可达99.94%以上、步骤简便、成本低廉、经济环保、适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法。
技术介绍
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。动脉粥样硬化可引起冠心病、心绞痛、心肌梗塞等众多心血管疾病，他汀类药物是一类新型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可有效降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，从而减缓冠状动脉病变进展，显著减少心血管病发病率及冠心病的死亡率。阿托伐他汀钙是美国Pfizer公司于1997年推出的强效降脂药，我国于2003年6月批准该公司的阿托伐他汀钙片进口注册申请，商品名为立普妥，国外上市规格为10mg、40mg和80mg(以阿托伐他汀钙计)，国内进口的规格为10mg、20mg和40mg(以阿托伐他汀钙计)。阿托伐他汀钙合成方法较多，主要有Paal-K本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将粗品ATS‑9加到含有酸的有机溶剂中，加热至40~80℃溶解至溶清，搅拌冷却析晶并抽滤，滤饼用母液淋洗后用水溶解，再加入碱调pH至碱性，然后用萃取溶剂萃取，干燥，蒸去萃取溶剂得到高纯度ATS‑9，其中酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种；步骤S2：向带有分水器装置的反应容器中加入阿托伐他汀钙母核M4、步骤S1得到的高纯度ATS‑9和THF，室温搅拌至溶解后加酸并加热至回流反应，反应结束后将反应液冷却至室温，减压旋干得到黄色固体，再用无水乙醇‑正己烷混合溶剂析晶，滤饼用冷的正己烷清洗得到微黄色固体，再进行...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将粗品ATS-9加到含有酸的有机溶剂中，加热至40~80℃溶解至溶清，搅拌冷却析晶并抽滤，滤饼用母液淋洗后用水溶解，再加入碱调pH至碱性，然后用萃取溶剂萃取，干燥，蒸去萃取溶剂得到高纯度ATS-9，其中酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种；步骤S2：向带有分水器装置的反应容器中加入阿托伐他汀钙母核M4、步骤S1得到的高纯度ATS-9和THF，室温搅拌至溶解后加酸并加热至回流反应，反应结束后将反应液冷却至室温，减压旋干得到黄色固体，再用无水乙醇-正己烷混合溶剂析晶，滤饼用冷的正己烷清洗得到微黄色固体，再进行鼓风干燥得到缩合物L1粗品，重结晶得到缩合物L1精品，其中酸为三甲基乙酸、柠檬酸、醋酸或苹果酸中的一种或多种；步骤S3：向反应容器中加入步骤S2得到的缩合物L1粗品和甲醇，用酸调pH至酸性，升温至40~60℃保温3~6h得到脱保护产物(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基丁酸叔丁酯，再向反应液中加入氢氧化钠水溶液调pH至碱性，室温下皂化，将pH调至中性，加水搅拌，再加甲基叔丁基醚搅拌，静置分层，将所得的甲醇-水相加热并...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玮玮，毛雪莹，姜玉钦，樊振，王俊臣，徐桂清，张忠理，陈杰，马晗博，李伟，
申请(专利权)人：河南师范大学，天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41