作为TNF活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物制造技术

一系列被取代的稠合五环苯并咪唑衍生物及其类似物，为有效的人TNFα活性调节剂，因此有益于治疗和/或预防多种人类疾病，包括自身免疫性和炎症性疾病；神经学和神经变性疾病；疼痛和伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼疾病；和肿瘤学疾病。

Fused Pentacyclic Imidazole Derivatives as TNF Active Regulators

A series of substituted fused pentacyclic benzimidazole derivatives and their analogues are effective regulators of human TNFalpha activity, and therefore are beneficial to the treatment and/or prevention of various human diseases, including autoimmune and inflammatory diseases; neurological and neurodegenerative diseases; pain and nociceptive diseases; cardiovascular diseases; metabolic diseases; eye diseases; and oncological diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TNF活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物本专利技术涉及一类稠合五环咪唑衍生物和它们在治疗中的用途。更具体地，本专利技术涉及药理学上有活性的被取代的稠合的五环苯并咪唑衍生物及其类似物。这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性和自身免疫性疾病、神经学和神经变性疾病、疼痛和伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼疾病和肿瘤学疾病的治疗中。TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性和自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体诸如英夫利昔单抗和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumabpegol)商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski,DrugDiscoveryToday,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.SexualMedicine,2010,7,3823-3834)。根据本专利技术的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性疾病；神经学和神经变性疾病；疼痛和伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼疾病；和肿瘤学疾病。另外，根据本专利技术的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本专利技术的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本专利技术的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。WO2013/186229、WO2014/009295和WO2014/009296涉及作为TNFα信号传导的调节剂的稠合双环咪唑衍生物。WO2015/086525和WO2015/086526涉及为TNFα信号传导的调节剂的稠合三环咪唑衍生物。共同未决的国际专利申请PCT/EP2015/072868，其以WO2016/050975公开于2016年4月7日，涉及为TNFα信号传导的调节剂的稠合的五环咪唑衍生物。但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本专利技术提供的稠和五环咪唑衍生物的精确结构类别。本专利技术提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐:其中A代表N或C-R6；B代表N或C-R7；且D代表N或C-R8，条件是A、B和D中至少一个代表N；-X-Q-代表-O-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(＝CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-CO-N(Rf)-、-N(Rf)-SO2-、-SO2-N(Rf)-、-S(O)(NRf)-、-N(Rf)-C(S)-、-N＝S(O)(CH3)-、-O-C(＝CH2)-或-S(＝N-CN)-；或-X-Q-代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-SO-CH2-、-SO2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-CH2-N(Rg)-、-S(O)(NRf)-CH2-或-CH2-S(O)(NRf)-，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z代表亚甲基；E代表稠合杂芳环系统，其选自式(Ea)、(Eb)和(Ec):其中星号(*)代表E与分子其余部分的连接位点；R1代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rb)Re；或R1代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、(C3-7)杂环烯基-芳基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；R2代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或R2代表C1-6烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R3和R4独立地代表氢、卤素或三氟甲基；或C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；R5代表氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ORa或C1-6烷基磺酰基；或R5代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；R6、R7和R8独立地代表氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R12代表氢或C1-6烷基；Ra代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂-环烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表杂环部分，其选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基和(二氧代)-噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Rd代表氢；或Rd代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其N‑氧化物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.01 EP 16163571.91.式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐:其中A代表N或C-R6；B代表N或C-R7；且D代表N或C-R8，条件是A,B和D中至少一个代表N；-X-Q-代表-O-,-O-C(O)-,-C(O)-O-,-O-C(＝CH-CN)-,-S-,-SO-,-SO2-,-N(Rg)-,-N(Rf)-CO-,-CO-N(Rf)-,-N(Rf)-SO2-,-SO2-N(Rf)-,-S(O)(NRf)-,-N(Rf)-C(S)-,-N＝S(O)(CH3)-,-O-C(＝CH2)-或-S(＝N-CN)-；或-X-Q-代表-CH2-CH2-,-O-CH2-,-CH2-O-,-S-CH2-,-SO-CH2-,-SO2-CH2-,-CH2-S-,-CH2-SO-,-CH2-SO2-,-N(Rg)-CH2-,-CH2-N(Rg)-,-S(O)(NRf)-CH2-或-CH2-S(O)(NRf)-，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z代表亚甲基；E代表稠合杂芳环系统，其选自式(Ea),(Eb)和(Ec):其中星号(*)代表E与分子其余部分的连接位点；R1代表氢,卤素,氰基,三氟甲基,三氟甲氧基,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRbRc,-NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rb)Re；或R1代表C1-6烷基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,(C3-7)杂环烯基-芳基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-,(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；R2代表氢,卤素,氰基,硝基,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基或-ORa；或R2代表C1-6烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R3和R4独立地代表氢,卤素或三氟甲基；或C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；R5代表氢,卤素,羟基,氰基,三氟甲基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,-ORa或C1-6烷基磺酰基；或R5代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；R6,R7和R8独立地代表氢,卤素,三氟甲基,C1-6烷基或C1-6烷氧基；R12代表氢或C1-6烷基；Ra代表C1-6烷基,C3-7环烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂-环烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可任选地被一个或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·R·戴里格尼，J·P·希尔，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，萨诺费公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE