安眠蛋白α和β的新型抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为安眠蛋白β和/或α的抑制剂的新型羟肟酸衍生物、包含此化合物的药用组合物、治疗或预防疾病或病况、尤其是涉及安眠蛋白β和/或α的疾病或病况的方法以及用于此方法的化合物和药用组合物。

New inhibitors of sleeping protein alpha and beta

The present invention relates to novel hydroxamic acid derivatives as inhibitors of sleeping proteins beta and/or alpha, pharmaceutical compositions containing the compounds, methods for treating or preventing diseases or conditions, in particular diseases or conditions involving sleeping proteins beta and/or alpha, and compounds and pharmaceutical compositions for the methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】安眠蛋白α和β的新型抑制剂
本专利技术涉及作为安眠蛋白β和/或α的抑制剂的新型羟肟酸衍生物、包含此化合物的药用组合物、治疗或预防疾病或病况、尤其是涉及安眠蛋白β和/或α的疾病或病况的方法以及用于此方法的化合物和药用组合物。
技术介绍
安眠蛋白α和β均代表虾红素家族和metzincin超家族的锌依赖性金属蛋白酶。它们显示出相似的域结构，并且人类酶彼此具有45％的序列同源性。安眠蛋白β是具有细胞外蛋白酶活性的1型跨膜蛋白，而安眠蛋白α在分泌途径中脱落并分泌到细胞外空间。两种酶均表达为酶原，在肾和肠的上皮细胞中具有高表达率，并且它们已经在肠白细胞、皮肤和某些癌细胞中得到证实。安眠蛋白显示出明显的底物特异性，其对P1'位的酸性氨基酸具有偏好(Becker-Pauly,C.；Barre,O.；Schilling,O.；aufdemKeller,U.；Ohler,A.；Broder,C.etal.(2011),Mol.CellProteomics,doi:10.1074/mcp.M111.009233)。已经鉴定了许多体外底物，包括细胞外基质蛋白、肽激素和细胞因子。已知的安眠蛋白β的体外底物包含orcokinin、胃泌素17、肽YY、运动升压素(kinetensin)、骨桥蛋白、白细胞介素1β、APP、MUC2粘蛋白和囊性纤维化跨膜传导调节因子E-钙粘蛋白，而已知的安眠蛋白α的体外底物包括铃蟾肽、神经降压素、P物质、血管紧张素I、促黄体酮释放激素、缬酪肽、血管活性肠肽、缓激肽、α-黑色素细胞刺激激素、MCP-1和闭锁蛋白。已知的安眠蛋白β和α的体外底物是例如胃泌素释放肽和胆囊收缩素。虽然安眠蛋白在体内的功能仍有待阐明，但越来越多的证据表明它们在胶原蛋白组装、炎症、肠道免疫反应和神经变性中的作用。安眠蛋白β已显示可作为淀粉样前体蛋白的β-分泌酶，在体外形成淀粉样蛋白β(Aβ)肽(Bien,Jessica；Jefferson,Tamara；Mirsada；Jumpertz,Thorsten；Munter,Lisa；Multhaup,Gerdetal.(2012),TheJournalofbiologicalchemistry287(40),33304–33313页)。Aβ肽大量见于患有阿尔茨海默病的病人的脑中，是这种疾病发病机制的核心。所述研究显示，与BACEI相反，安眠蛋白β能够形成N-端截短的Aβ，因此可能参与产生可能毒性更高的Aβ物种。因此，安眠蛋白β可能参与了例如阿尔茨海默病的发病机理和/或疾病进展。小鼠中缺乏安眠蛋白β和α或使用放线酰胺素(Actinonin，一种安眠蛋白抑制剂)已显示可以预防肾损伤和膀胱炎(Bylander,John；Li,Qing；Ramesh,Ganesan；Zhang,Binzhi；Reeves,W.Brian；Bond,JudithS.(2008),Americanjournalofphysiology.Renalphysiology294(3),F480-90页；Yura,ReneeE.；Bradley,S.Gaylen；Ramesh,Ganesan；Reeves,W.Brian；Bond,JudithS.(2009),Americanjournalofphysiology.Renalphysiology296(1),F135-44页)。因此，安眠蛋白β和α可能参与了例如肾炎、肾损伤、肾缺血性损伤、缺血性急性肾小管坏死、急性肾衰竭和膀胱炎的发病机理和/或疾病进展。已经证明两种酶都是C-和N-前胶原蛋白酶并且诱导胶原蛋白成熟和组装(Biasin,Valentina；Marsh,LeighM.；Egemnazarov,Bakytbek；Wilhelm,Jochen；Ghanim,Bahil；Klepetko,Walteretal.(2014),TheJournalofpathology233(1),pp.7–17；Prox,Johannes；Arnold,Philipp；Becker-Pauly,Christoph(2015),Matrixbiology44–46,7–13页)。在纤维化病况(瘢痕疙瘩、肺动脉高压)中，在这些研究中发现了酶的过表达。因此，安眠蛋白β和α似乎参与了例如纤维化和纤维化病症(瘢痕疙瘩、肺动脉高压)和间质性肺病(ILD)的发病机理和/或疾病进展。安眠蛋白α已据显示是IBD(克罗恩病、溃疡性结肠炎)的易感基因并且其缺失会增加慢性炎症，而安眠蛋白β具有促炎活性并且其缺乏导致一些免受损伤的保护(Banerjee,Sanjita；Jin,Ge；Bradley,S.Gaylen；Matters,GailL.；Gailey,RyanD.；Crisman,JacquelineM.；Bond,JudithS.(2011),Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.300(2),G273-82页)。因此，安眠蛋白β和α可能参与了例如慢性炎症、克罗恩病、溃疡性结肠炎和炎性肠病(IBD)的发病机理和/或疾病进展。对于安眠蛋白α已经记载了促血管生成活性和非极化分泌，从而增加结直肠癌的侵袭性(Lottaz,Daniel；Maurer,ChristophA.；Agnès；Blacher,Silvia；Huguenin,Maya；Nievergelt,Alexandra等，(2011),PloSone6(11),p.e26450)。因此，安眠蛋白α参与癌症、特别是结直肠癌的发病机理和/或疾病进展。已经阐明了几种广谱金属蛋白酶和MMP抑制剂对安眠蛋白α和β的抑制活性(Broder,Claudia；Becker-Pauly,Christoph(2013),TheBiochemicalJournal450,253-264)。尽管一些化合物显示出对安眠蛋白α的抑制，但对于所有化合物而言，对安眠蛋白β的抑制要低得多(显示出在微摩尔范围内的抑制常数)或缺乏可接受的药物样特性(MadouxF,TredupC,SpicerTP,ScampaviaL,ChasePS,HodderPS,FieldsGB,Becker-PaulyC,MinondD(2014),Biopolymers102(5),396-406页)。BroderC.的“Characterizationofthemetalloproteasesmeprinαandmeprinβwithintheproteaseweb”(2013年8月；博士论文；基尔大学；访问号urn:nbn:de:gbv:8-diss-146034；29、53页)公开了次膦酸安眠蛋白β抑制剂(PMI)。本专利技术要解决的问题鉴于上述现有技术，作为主要目的，本专利技术旨在提供安眠蛋白β和/或α的强力抑制剂。本专利技术的第一目的是提供安眠蛋白β的选择性抑制剂。本专利技术的第二目的是提供安眠蛋白α的选择性抑制剂。本专利技术的第三目的是提供安眠蛋白β和α的双重抑制剂。本专利技术的第四目的是提供上述目的任一种的安眠蛋白抑制剂，其中，所述抑制剂具有可接受的药品样特性。本专利技术的第五目的是提供一种药用组合物，其包含上述目的任一种的安眠蛋白抑制剂，其适合施用于有需要的对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由下式I表示的化合物、其个体对映异构体、其个体非立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其个体互变异构体或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.18 EP 16165804.21.由下式I表示的化合物、其个体对映异构体、其个体非立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其个体互变异构体或其药学上可接受的盐，其中：n＝1～3，优选1或2；R1、R3和R4独立地选自H和由各自可以可选地具有取代基的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；R2选自由各自具有取代基的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基组成的组；其中，R1、R2、R3和R4中的任意两个可以连接在一起形成环；R4优选H；并且X为-CH2-。2.如权利要求1所述的化合物，其由下式V表示：其中：R1、R2、R3和R4如权利要求1所限定，条件是R1不为H。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R3为H。4.如权利要求1或3所述的化合物，其中，R1和R3为H。5.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R1选自由各自可以可选地具有取代基的芳基甲基、(烷氧基芳基)甲基、(羟基芳基)甲基、(羧基芳基)甲基、(烷氧基杂芳基)甲基、(杂芳基芳基)甲基、(羟基杂芳基)甲基和(羧基杂芳基)甲基组成的组。6.如权利要求1～3和5中任一项所述的化合物，其中，R1由下式表示，其中:(i)Rp和Rm中的至少一个、优选Rm为具有酸性氢的官能团，且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基，其中，R1可以可选地还具有取代基。7.如权利要求1～3、5和6中任一项所述的化合物，其中，R1选自由(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(3-羧基苯基)甲基和(4-羧基苯基)甲基组成的组；优选(3-羧基苯基)甲基。8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中，R2选自由各自可以可选地具有取代基的芳基、烷氧基芳基、羧基芳基、氰基芳基、卤代芳基、羟基芳基、烷氧基杂芳基、氰基杂芳基、卤代杂芳基、杂芳基芳基、羟基杂芳基和羧基杂芳基组成的组。9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中R2由下式表示，其中：(i)Rp和Rm中的至少一个、优选Rm为具有酸性氢的官能团，且可选地选自-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、–OH和四唑-5-基；或者(ii)Rp和Rm为连接在一起作为5至8元杂环的一部分的烷氧基；或者(iii...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·韦尔曼，M·巴克霍尔兹，HU·德穆思，D·拉姆斯贝克，D·施伦齐希，S·席琳，
申请(专利权)人：弗劳恩霍夫应用研究促进协会，
类型：发明
国别省市：德国,DE