用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒制造技术

本发明专利技术涉及用于预防、治疗或治愈人受试者或其他动物宿主中的乙型肝炎(HBV)感染的化合物、组合物和方法。所述化合物也是其药学上可接受的盐、前药和其它衍生物，作为用于治疗、预防或根除HBV感染的药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒
本专利技术涉及用于预防、治疗和/或治愈乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染的化合物、方法和组合物。更具体地，本专利技术具体描述了取代的芳族/杂芳族化合物、其药学上可接受的盐或其他衍生物，及其在治疗HBV感染中的用途。
技术介绍
乙型肝炎病毒(HBV)引起严重的人类健康问题，是仅次于烟草的人类癌症的原因。HBV诱发癌症的机制尚不清楚。据推测，它可能直接触发肿瘤发展，或通过慢性炎症、肝硬化和与感染相关的细胞再生而间接触发肿瘤发展。在潜伏期期间宿主通常不会察觉到感染，在2至6个月的潜伏期之后，HBV感染可导致急性肝炎和肝脏损伤，导致腹痛、黄疸和某些酶的血液水平升高。HBV可引起暴发性肝炎，这是一种快速进展的、通常致命的疾病形式，其中大部分肝脏被破坏。受试者通常会从HBV感染的急性期恢复。然而，在一些患者中，病毒持续复制很长一段时间或无限复制，导致慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。感染慢性持续性HBV的患者在发展中国家最为常见。到1991年中期，仅亚洲就有大约2.25亿HBV慢性携带者，全球有近3亿携带者。慢性持续性肝炎可导致疲劳、肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。在工业化国家，HBV感染的高风险人群包括与HBV携带者或其血液样本接触的人群。HBV的流行病学与HIV/AIDS的流行病学非常相似，这是HBV感染在感染HIV或患有AIDS的患者中常见的原因。然而，HBV比HIV更具传染性。3TC(拉米夫定(lamivudine))、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2a、贺维力(hepsera)(阿德福韦酯(adefovirdipivoxil))、博路定(baraclude)(恩替卡韦(entecavir))和替泽卡(Tyzeka)(替比夫定(Telbivudine))是目前FDA批准用于治疗HBV感染的药物。另一种核苷，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(tenofoviralafenamidefumarate，TAF)(以前称为GS-7340)目前处于3期。所有这些药物在降低病毒载量方面都非常有效，但这些药物都不能治愈HBV。此外，它们的影响可能受到耐药性、低效率和耐受性问题的限制。HBV的低治愈率至少部分归因于受感染的肝细胞核中共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA)的存在和持续。因此，迫切需要这样的新的HBV药物，其有效、安全，通过不同于核苷类似物的机制起作用，并且可以减少HBV的潜伏形式(称为cccDNA)。提供新的抗病毒剂、包括这些剂的组合物以及使用这些剂治疗HBV和预防耐药性HBV的出现的治疗方法将是有利的。本专利技术提供了这样的剂、组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术提供了用于预防、治疗和/或治愈宿主中HBV感染或降低宿主中HBV活性的化合物、方法和组合物。所述方法涉及施用治疗有效量或预防有效量的至少一种如本文所述的化合物，以治疗、治愈或预防HBV感染，或施用足以降低HBV感染的生物活性的量。所述化合物还可用于治疗其他病毒感染，包括黄病毒科病毒，例如西尼罗河病毒(WestNilevirus，WNV)和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)、登革热、寨卡病毒感染。药物组合物包括一种或多种本文所述的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗感染HBV的宿主。这些化合物可与HBV的核苷和非核苷抑制剂组合使用。制剂可进一步包括至少一种其他治疗剂。此外，本专利技术包括制备这些化合物的方法。在一个实施方案中，化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或前药，其中：A是苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环；C4-14双环、烷基杂芳基或烷基芳基；B是含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的六元或七元环或六元或七元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的五元环；含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的四元环，或C5-14双环，当R1和R1’与碳连接时，它们独立地为氢、卤素(包括F、Cl、Br和I)、SF5、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、氰基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基；当R1和R1’与氮连接时，它们独立地为氢、C2-6烷氧基、C3-6烷氧基烷基、C2-6烯基、烷氧基羰基、羰基烷基、羰基芳基、C1-6烷基、杂环基烷基、C2-6羟烷基或S(O)2R’；每个R’独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或芳基烷基，或者如果两个R’存在于相同的氮原子上，则它们可以结合在一起形成任选含有N、O或S杂原子的C3-6环；R’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基(sulfonyl)、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基(sulfinyl)、氨磺酰基(sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酸性卤化物、酸酐、肟、肼(hydrozine)、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯，其是未受保护的或视需要受到保护的，如本领域技术人员已知的，例如Greene等人，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第二版，1991教导的，在此通过引用并入；u和v独立地为0、1、2、3、4或5；X是或R3是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，R2是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基如苯基，杂芳基，包括含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环和含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环，烷基芳基，芳基烷基，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的六元环或六元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的七元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的五元环；含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的四元环；环烷基、烷基杂芳基或烷基芳基；R2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地为卤素(包括F、Cl、Br和I)、CF3、SF5、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基；或者任选地被芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基取代，其中取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自由以下组成的组：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.09 US 62/305,8651.下式化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：A选自由以下组成的组：苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的氮原子的五元杂芳环；C4-14双环、烷基杂芳基和烷基芳基；B是含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的六元或七元环或六元或七元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的五元环；含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的四元环，或C4-14双环，当R1和R1’与碳连接时，它们独立地为氢、卤素、SF5、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、氰基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基；当R1和R1’与氮连接时，它们独立地为氢、C2-6烷氧基、C3-6烷氧基烷基、C2-6烯基、烷氧基羰基、羰基烷基、羰基芳基、C1-6烷基、杂环基烷基、C2-6羟烷基或S(O)2R’；每个R’独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或芳基烷基，或者如果两个R’存在于相同的氮原子上，则它们可以结合在一起形成任选含有N、O或S杂原子的C3-6环；R’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酸性卤化物、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯；u和v独立地为0、1、2、3、4或5；X是R3是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，R2是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，烷基芳基，芳基烷基，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的六元环或六元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的七元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的五元环；含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的四元环；环烷基、烷基杂芳基或烷基芳基；R2任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地为卤素、CF3、SF5、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基；或者任选地被芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基取代，其中取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、SF5、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C(O)R’、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基和C1-6烷基，并且R2和R3可以与它们所连接的氮一起形成6-10元双环或桥环、3-8饱和环或5元不饱和环；这种双环、桥环、饱和环和不饱和环任选地含有一个或多个另外的杂原子，其中杂原子各自独立地为O、S或N，并且任选地被一个或多个取代基取代，其中每个所述取代基独立地为卤素(包括F、Cl、Br、I)、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基。2.下式化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中R1和R1’如关于式I所定义，u和v独立地为0、1、2、3、4或5；C是苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环；C4-14双环、烷基芳基或烷基杂芳基；D是苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环，或C4-14双环，Y是R4是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；R5是烷基芳基，芳基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，或含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的六元桥环或螺稠合环；R5任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地为卤素、CF3、SF5、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、环烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基；或者任选地被芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基取代，其中取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、SF5、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C(O)R’、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基和C1-6烷基，其中，如果C是苯基，则D不是苯基或5-元环杂芳基，或者如果C是苯基且D是苯基或5-元环杂芳基，则R5不是烷基芳基、烯基或六元桥环；或者当Y是时，R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选被一个或多个取代基取代的3至4元环，每个所述取代基独立地为卤素、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基。3.权利要求2所述的化合物，其中D是其中R6是H、Cl、F或Br，并且R7是H、甲基、F或Cl。4.下式化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中R1和R1’如关于式I所定义，u和v独立地为0、1、2、3、4或5；E是含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有一个、两个或三个各自独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环；C4-14双环、烷基杂芳基或烷基芳基；F是含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环，或C4-14双环，Z是R8是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的六元环或六元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的七元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的五元环；含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的四元环，或者三元环；R9任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地为卤素、CF3、SF5、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、环烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基；或者任选地被芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基取代，其中取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、SF5、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C(O)R’、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基和C1-6烷基，并且R8和R9可以与它们所连接的氮一起形成6-10元双环或桥环或3至8饱和环；这种双环、桥环和饱和环部分任选地含有一个或多个另外的杂原子，杂原子独立地为O、S或N，并且任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地为卤素、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基。5.下式化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中G是苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环；C4-14双环、烷基杂芳基或烷基芳基；H是苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，任选地含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的六元非芳香环；或C4-14双环；当R1和R1’与碳连接时，它们独立地为氢、卤素、CF3、羟基、SF5、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、氰基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基；当R1和R1’与氮连接时，它们独立地为氢、C1-6烷氧基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、羰基烷基、羰基芳基、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、杂环基烷基、C1-6羟烷基或S(O)2R’；R’各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或芳基烷基，或者如果两个R’存在于相同的氮原子上，则它们可以结合在一起形成任选含有N、O或S的C3-6烷基环；其中R’基团可以被一个或多个C1-6羟烷基、氨基烷基或烷氧基烷基取代基取代；u和v独立地为0、1、2、3、4或5；W是R10是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，R11为C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-8烷氧基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基，杂芳基，烷基芳基，芳基烷基，苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的六元环或六元桥环或螺稠合环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的七元桥环或螺稠合环，含有一个、两个或三个独立地为N、O或S的杂原子的五元杂芳环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的五元环，含有零个、一个或两个独立地为N、O或S的杂原子的四元环；三元环，烷基杂芳基或烷基芳基；其中R11任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、SF5、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、氰基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基、C1-6羟烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基取代，其中取代的芳基和取代的杂芳基上的取代基选自由以下组成的组：卤素、SF5、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C(O)R’、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基和C1-6烷基；并且R10和R11可以与它们所连接的氮一起形成6-10元双环或桥环或3至8饱和环；这种双环、桥环或饱和环部分任选地含有一个或多个另外的杂原子，另外的杂原子各自独立地为O、S或N，并且任选地被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地为卤素、CF3、羟基、N(R’)S(O)2R’、S(O)2R’、S(O)2N(R’)2、C1-6烷氧基、氰基、叠氮基、C2-6炔基、C3-6烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-6烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、C1-6卤代烷基、杂环基烷基或C1-6羟烷基。6.下式化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中R1和R1’如关于式I所定义，u和v独立地为0、1、2、3、4或5；I是苯基，含有一个、两个或三个氮原子的六元杂芳环，含有一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙德·F·斯基那兹，塞巴斯蒂安·布克勒，弗兰克·安布拉尔，厄兹坎·萨里，勒达·巴赛特，
申请(专利权)人：埃默里大学，
类型：发明
国别省市：美国,US