【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有降低的抗原性的聚合物结合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求以下专利申请的优先权:2015年12月21日提交的美国临时专利申请号62/270,401;2016年3月18日提交的美国临时专利申请号62/310,534;2016年4月29日提交的美国临时专利申请号62/329,800;以及2016年10月12日提交的美国临时专利申请号62/407,403,所述专利申请各自通过全文引用的方式并入本文中。关于联邦资助的研究的声明本专利技术在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的资助R01-DK092665、R01-GM061232、5T32-GM008487、R01-GM061232和R01-AI46611的政府支持下进行。美国政府在本专利技术中享有一定的权利。
本公开涉及具有降低或消除的抗原性的分子-聚合物结合物。
技术介绍
因为FDA批准超过一百种肽和蛋白质用于治疗各种疾病并且在临床和临床前开发中尚有更多的肽和蛋白质,所以治疗性肽和蛋白质是当今一类重要的药物。然而,肽和蛋白质的临床应用常常受到其短暂的血浆半衰期的挑战,从而可能需要频繁注射并引起体内药物浓度的不希望的峰谷波动以及降低患者依从性并增加治疗成本。肽和蛋白质治疗剂的其他局限性可能包括不良的稳定性、低的溶解度和免疫原性。为了解决这些局限性,已经开发了多种递送策略来持续递送肽和蛋白质治疗剂,范围从颗粒系统、贮库至与长循环聚合物如聚(乙二醇)(PEG)的化学结合或与长循环蛋白质如白蛋白或抗体的Fc结构域的重组融合。治疗剂的聚乙二醇化或与“隐形”聚合物PEG ...
【技术保护点】
1.一种降低分子的抗原性的方法,所述方法包含使至少一个支化聚合物与分子结合形成分子‑聚合物结合物,其中所述分子包含多肽、多核苷酸、小分子或其组合,其中所述支化聚合物包含主链和多个侧链,每个侧链共价连接于所述主链,其中所述主链包含以下中的至少一种:丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、碳酸酯、磷酸酯、
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.21 US 62/270,401;2016.03.18 US 62/310,534;1.一种降低分子的抗原性的方法,所述方法包含使至少一个支化聚合物与分子结合形成分子-聚合物结合物,其中所述分子包含多肽、多核苷酸、小分子或其组合,其中所述支化聚合物包含主链和多个侧链,每个侧链共价连接于所述主链,其中所述主链包含以下中的至少一种:丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、碳酸酯、磷酸酯、唑啉或其组合,并且其中所述分子-聚合物结合物与对照相比具有降低或消除的抗原性。2.根据权利要求1所述的方法,其中所述分子与所述支化聚合物的主链结合。3.根据权利要求1所述的方法,其中所述分子经由连接物与所述支化聚合物的主链结合。4.根据权利要求1所述的方法,其中每个侧链具有第一末端和第二末端,其中所述第一末端共价连接于所述主链,并且其中所述第二末端独立地包含烷基、酯、胺、酰胺或羧基基团。5.根据权利要求1所述的方法,其中每个侧链具有第一末端和第二末端,其中所述第一末端共价连接于所述主链,并且其中所述第二末端不包括羟基基团。6.根据权利要求1所述的方法,其中每个侧链是线性聚合物。7.根据前述权利要求任一项所述的方法,其中至少一个侧链包含1个单体。8.根据权利要求1至6任一项所述的方法,其中每个侧链包含至少2个串联重复的单体。9.根据权利要求1至6任一项所述的方法,其中每个侧链包含少于25个串联重复的单体。10.根据权利要求1至6任一项所述的方法,其中每个侧链包含3至9个串联重复的单体。11.根据权利要求1至6任一项所述的方法,其中每个侧链包含3个串联重复的单体。12.根据前述权利要求任一项所述的方法,其中每个侧链的单体独立地选自甜菜碱、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、肌氨酸、乙二醇或其组合。13.根据权利要求12所述的方法,其中所述甜菜碱包含羧基甜菜碱、磺基甜菜碱或其组合。14.根据前述权利要求任一项所述的方法,其中至少一个侧链的单体包含乙二醇。15.根据前述权利要求任一项所述的方法,其中每个侧链的单体包含乙二醇。16.根据前述权利要求任一项所述的方法,其中超过一个支化聚合物与所述分子结合,每个支化聚合物结合于所述分子的不同位点。17.根据前述权利要求任一项所述的方法,其中所述分子包含多肽,并且其中一个支化聚合物在选自所述多肽的C末端、N末端和内部氨基酸的位点处与所述多肽结合。18.根据前述权利要求任一项所述的方法,其中所述分子包含多肽,并且其中超过一个支化聚合物与所述多肽结合,每个支化聚合物结合于所述多肽的选自C末端、N末端、内部氨基酸或其组合的不同位点。19.根据权利要求1至18任一项所述的方法,其中所述分子包含含有分选酶A识别位点的多肽,并且其中将所述支化聚合物和所述多肽与分选酶A一起在使所述支化聚合物与所述多肽的分选酶识别位点结合的条件下温育。20.根据权利要求1至18任一项所述的方法,其中所述分子包含含有分选酶A识别位点的多肽,并且其中所述结合包含:a)使所述分子与分选酶A和引发剂一起在允许所述引发剂与所述分选酶A识别位点连接的条件下接触以形成大分子引发剂;和b)将所述大分子引发剂与单体一起在允许从所述引发剂发生自由基聚合和支化聚合物形成的条件下温育以形成所述分子-聚合物结合物。21.根据权利要求19或20所述的方法,其中所述分选酶A识别位点包含LPXTG(SEQIDNO:1),其中X是任何氨基酸。22.根据权利要求20或21所述的方法,其中在步骤(b)中将所述大分子引发剂和单体与催化剂一起温育。23.根据权利要求20至22任一项所述的方法,其中步骤(b)中的单体包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺中的至少一种。24.根据权利要求19至23任一项所述的方法,所述方法还包含将步骤(b)中形成的分子-聚合物结合物与未反应的大分子引发剂分离。25.根据权利要求1至18任一项所述的方法,其中合成所述支化聚合物并随后将所述支化聚合物接枝到所述分子上以形成所述分子-聚合物结合物。26.根据权利要求1至18任一项所述的方法,其中所述结合包含使引发剂连接于所述分子以形成大分子引发剂;以及将所述大分子引发剂与单体一起在允许从所述引发剂发生自由基聚合和支化聚合物形成的条件下温育以形成所述分子-聚合物结合物。27.根据权利要求25或26所述的方法,其中使用自由基聚合来合成所述支化聚合物。28.根据权利要求25或26所述的方法,其中使用至少一种选自离子开环聚合(离子ROP)、开环易位聚合、离子聚合、缩聚和配位聚合的方法来合成所述支化聚合物。29.一种从包含具有分选酶A识别位点的多肽的分子制备与对照相比具有降低或消除的抗原性的分子-聚合物结合物的方法,所述方法包含:a)使所述分子与分选酶A和引发剂一起在允许所述引发剂与所述分选酶A识别位点连接的条件下接触以形成大分子引发剂;和b)将所述大分子引发剂与单体一起在允许从所述引发剂发生自由基聚合和支化聚合物形成的条件下温育以形成所述分子-聚合物结合物,其中所述支化聚合物包含主链和多个侧链,每个侧链共价连接于所述主链。30.根据权利要求29所述的方法,其中所述分选酶A识别位点包含LPXTG(SEQIDNO:1),其中X是任何氨基酸。31.根据权利要求29或30所述的方法,其中在步骤(b)中将所述大分子引发剂和单体与催化剂一起温育。32.根据权利要求29至31任一项所述的方法,其中步骤(b)中的单体包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺中的至少一种。33.根据权利要求29至32任一项所述的方法,所述方法还包含将步骤(b)中形成的分子-聚合物结合物与未反应的大分子引发剂分离,其中分子-聚合物结合物的产率为分离的总结合物和大分子引发剂的至少约50%。34.根据权利要求33或24所述的方法,其中所述分子-聚合物结合物通过色谱法分离。35.根据权利要求34所述的方法,其中所述色谱法包含尺寸排阻色谱法、离子交换色谱法、亲和色谱法或疏水相互作用色谱法或其组合。36.根据权利要求35所述的方法,其中所述色谱法包含尺寸排阻色谱法。37.根据权利要求20至24、27和29至36任一项所述的方法,其中所述自由基聚合包含以下中的至少一种:原子转移自由基聚合(ATRP)、可逆加成-断裂链转移(RAFT)、自由基开环聚合(自由基ROP)、氮氧基介导的自由基聚合(NMP)、iniferter聚合、自由基聚合、钴介导的自由基聚合、碲介导的聚合和锑介导的聚合。38.根据权利要求29至37任一项所述的方法,其中所述分子包含多肽、多核苷酸、小分子或其组合。39.一种与对照相比具有降低或消除的抗原性的分子-聚合物结合物,所述分子-聚合物结合物包含:包含主链和多个侧链的支化聚合物,每个侧链共价连接于所述主链;和与所述支化聚合物的主链结合的分子,其中所述分子包含多肽、多核苷酸、小分子或其组合,其中每个侧链是线性聚合物,其中所述主链包含以下中的至少一种:丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、碳酸酯、磷酸酯、唑啉或其组合。40.根据权利要求39所述的结合物,其中所述分子经由连接物与所述支化聚合物的主链结合。41...
【专利技术属性】
技术研发人员:阿舒托什·奇尔科提,祁轶之,迈克尔·S·赫什菲尔德,南希·J·刚森,
申请(专利权)人:杜克大学,
类型:发明
国别省市:美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。