雷公藤红素衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种雷公藤红素衍生物、制备方法及其应用。所述雷公藤素衍生物为通式I的化合物或医学上可接受的盐，经体外细胞水平活性评价试验表明，本发明专利技术所涉及的通式I的化合物或医学上可接受的盐具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性，同时对肿瘤干细胞也有较强的抑制作用。因此本发明专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Tripterygium wilfordii derivatives and their applications

The invention provides a Tripterygium wilfordii derivative, a preparation method and application thereof. The Tripterygium wilfordii derivative is a compound of general formula I or a medically acceptable salt. The cell level activity evaluation test in vitro shows that the compound of general formula I or medically acceptable salt of the invention has good anti-proliferation activity of cancer cells and strong inhibition effect on cancer stem cells. Therefore, the present invention also relates to the use of compounds of general formula I in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of cancer.

【技术实现步骤摘要】
雷公藤红素衍生物及其应用
本专利技术属于医药
，具体涉及具有抑制肿瘤细胞活性的雷公藤红素衍生物及其药学上可接受的盐，该类衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，及其在制备用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤的发生和发展是一个多步骤多阶段的复杂过程，严重威胁人类的健康和生命。虽然目前临床上有多种抗癌药物供使用，但是癌症病因复杂、易产生耐药性，而且由于抗癌药物的毒副作用等原因使得现有药物不能满足妥善治疗或个体化治疗的需要。肿瘤干细胞是指肿瘤组织中的一类分化程度极低、增殖能力极强、可长期自我更新并分化为多种类型的细胞，或具有干细胞样能力的肿瘤细胞亚群，所占比例不足1％，但却与肿瘤的发生、发展、侵袭、复发、转移及耐药等有着密切关系。从理论上讲，彻底杀死肿瘤干细胞可以很好地抑制肿瘤的转移和复发，降低化疗药物的副作用。天然产物一直是抗癌药物发现的重要来源之一。雷公藤红素(Celastrol)，又称为南蛇藤素，来源于传统中药卫矛科植物雷公藤(TripterygiumwilfordiiHookf)，是醌甲基型五环三萜类化合物。雷公藤红素具有抗炎，抗病毒，免疫调节，抗肿瘤等多种药理活性，其中抗肿瘤作用尤为显著。雷公藤红素对肺癌，卵巢癌，肝癌，胃癌，白血病，结肠癌，乳腺癌等多种癌细胞具有抑制作用。雷公藤红素发挥抗癌活性的作用机制主要包括诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖，抑制迁移、侵袭，抑制血管生成等。本专利技术人设计并合成了一系列雷公藤红素衍生物，经细胞水平活性评价，所合成的化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性，同时对肿瘤干细胞的抑制作用增强。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种雷公藤红素衍生物及其在抗肿瘤药物方面的用途，为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种如式I所示的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐：其中，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基，含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；进一步地，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基，含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；进一步地，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基，含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；进一步地，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的吡啶基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；进一步地，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的吡啶基；R1～R3分别为独立的氢原子，氟，氯，溴，三氟甲基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基；除另有所指，本文中所述“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等取代；所述“C1-4卤代烷基”指被单个或多个卤素原子取代的甲基或乙基；“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等；“C1-4烷氧基”指术语“C1-4烷基”通过氧原子与其它结构相连的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。进一步地，本专利技术的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(I-1)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(I-2)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮(I-3)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(I-4)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(I-5)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(I-6)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(I-7)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(I-8)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(I-9)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(I-10)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-苯丙基-1-酮(I-11)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-酮(I-12)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)乙二胺-1-基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(I-13)；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的化合物或药学上可接受的盐，其中，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基。2.根据权利要求1所述的通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基。3.根据权利要求1所述的通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基。4.根据权利要求1所述的通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的吡啶基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基。5.根据权利要求1所述的通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为Y为n为1～3之间的整数；Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的吡啶基；R1～R3分别为独立的氢原子，羟基，氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自：(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1(10),3,5,7-四烯-29-酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代--24,25,26-三去甲齐墩果烷-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓静，任少达，王红敏，刘文霞，李宁，柳仁民，
申请(专利权)人：聊城大学，
类型：发明
国别省市：山东,37