The invention discloses a pemetrexed impurity, its salt and a synthesis method thereof. The structure of the pemetrexed impurity is shown in Formula (I). The impurity is synthesized from ethyl 4 (3,3 dibromo 4 oxybutyl) benzoate by four steps. The invention provides a pemetrexed impurity and its salt, and also provides a synthetic method of the impurity, which provides a new way for further identifying, separating, preparing and characterizing the oxidative impurities of pemetrexed and its salt, improving the quality control level of pemetrexed and its salt and medication safety.
【技术实现步骤摘要】
一种培美曲塞杂质及其合成方法
本专利技术主要涉及药物化学和药物合成
，尤其涉及一种培美曲塞杂质及其盐的合成。
技术介绍
培美曲塞(式1)，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，英文名称为ALIMTA，中文名为力比泰，系礼来公司研制开发，2004年在美国首次上市。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯并嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，临床上主要用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞性肺癌。培美曲塞的临床用药形式通常为其盐，最常用的是二钠盐。由于培美曲塞二钠盐水溶性好，分子中活性基团较多，因此，在制备、储存和使用中通过氧化和水解很容易产生杂质，这一点在欧洲EMEA批准培美曲塞二钠上市的文件中已进行了阐述。但现有文献报道培美曲塞及其盐的氧化杂质很少，除了中国专利CN102838602A报道了两种分子量分别为477和459的氧化杂质外，没有其他文献公开其氧化杂质的化学结构和名称。因此，进一步识别、分离、制备并表征培美...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质，其结构为：
【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质，其结构为：式中，1位和2位为手性中心。2.根据权利要求1所述的化合物，手性中心1的构型为S型、R型和它们的混合物；手性中心2的构型为S型、R型和它们的混合物。3.根据权利要求1所述的化合物，所述的药用盐为一价阳离子盐和二价阳离子盐；所述一价阳离子盐选自钠盐、钾盐、锂盐，单氨盐和它们的混合物；二价阳离子盐选自钙盐、镁盐、锌盐，二氨盐。4.一种合成如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质的方法，其特征在于该合成方法的反应式为：步骤为：步骤1，将式(II)化合物和2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶在有机溶剂中，在碱1作用下成环制得式(III)化合物；步骤2，式(III)化合物与混酸反应制得式(IV)化合物；步骤3，式(IV)化合物与谷氨酸二乙酯在肽键促进剂的作用下，制得式(V)化合物；步骤4，式(V)化合物在碱的作用发生酯的水解反应，然后再酸化即制得式(I)化合物。5.根据权利要求4所述的一种合成如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质的...
【专利技术属性】
技术研发人员：程青芳，张海霞，王启发，张浩，徐甜甜，
申请(专利权)人：淮海工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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