一种治疗白血病药物用中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，具体涉及一种治疗白血病药物用中间体的制备方法。本发明专利技术将N‑[3‑(三乙氧硅烷基)丙基]‑4,5‑双氢咪唑负载到氧化硅上，然后与1,4‑丁磺酸内酯、三氟乙酸反应生成硅胶负载的酸性离子液体；作为酸性催化剂催化4‑氯‑6‑甲氧基7‑氟‑喹啉‑3‑甲腈和2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺反应生成治疗白血病药物用中间体4‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯氨)‑7‑氟‑6‑甲氧基喹啉‑3‑腈，收率高达90.2%，且工艺绿色环保；硅胶负载的酸性离子液体可通过简单过滤从反应体系中去除，且能够催化多种底物发生芳香族亲核取代反应。

A preparation method of intermediates for the treatment of leukemia

The invention belongs to the technical field of chemical drugs, in particular to a preparation method of intermediate for treating leukemia drugs. The present invention loads N[3] [triethoxysilylalkyl) propyl] 4,5 dihydroimidazole onto silicon oxide, then reacts with 1,4 butylsulfonic lactone, trifluoroacetic acid to form silica-supported acidic ionic liquids; catalyzes 4 chlorochlorine 6 methoxy 7 fluorine quiquinoline 3 methylnitrile and 2,4 2,4 dichlorodichloro 5 dichloro 5 5 8209;dichlorobenzoxymethoxyMedicinal Intermediate 4 (2,4_dichloro_5_methoxyphenylammonia)7_fluorine_6_methoxyquinoline_3_nitrile, with a yield of up to 90.2%, is environmentally friendly. Silica gel-loaded acidic ionic liquids can be removed from the reaction system by simple filtration and can catalyze aromatic nucleophilic substitution of various substrates.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗白血病药物用中间体的制备方法
本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种治疗白血病药物用中间体的制备方法。
技术介绍
伯舒替尼(bosutinib)是由美国惠氏制药公司(WyethPharmaceuticals)研发的于2010年9月经欧盟批准作为“孤儿药”用于治疗慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，该药经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Bosulif。2013年3月27日欧洲食品药品监督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。伯舒替尼骨架结构为芳醚，由喹啉胺环和哌嗪环两个结构片段组成，逆合成分析如Scheme1所示：4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈由2,4-二氯-5-甲氧基苯胺与4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈缩合而成，反应方程式如Scheme2所示：J.Med.Chem.2004,47,1599-1601和WO2005/047259A1中以4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺为原料，以乙二醇单乙醚为溶剂，以吡啶盐酸盐作为添加剂在120℃下反应3h，但后处理收率仅为69％，生产成本较高。Chem.Eur.J.2014,20,2311–2317中采用三氟乙酸/三氟乙醇作为催化剂，催化芳香族亲核取代反应，但是需要2倍量的三氟乙酸，且不同芳胺底物收率差别很大，无法采用该方法催化4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺制备伯舒替尼中间体。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中收率低、生产成本高的缺陷，提供一种治疗白血病药物用中间体的制备方法，本专利技术采用硅胶负载的酸性离子液体作为酸性催化剂催化4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺反应生成治疗白血病药物用中间体4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈，收率高达90.2％，且工艺绿色环保；硅胶负载的酸性离子液体可通过简单过滤从反应体系中去除，且能够回收套用。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种治疗白血病药物用中间体的制备方法，在溶剂和硅胶负载的酸性离子液体存在下，4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺反应生成4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈；反应方程式如Scheme2所示：所述硅胶负载的酸性离子液体的制备方法，包括如下步骤：1)将5.0g纳米二氧化硅分散在100ml氯仿中搅拌均匀，然后加入2.74gN-[3-(三乙氧硅烷基)丙基]-4,5-双氢咪唑回流反应12h以上，降温至室温、过滤，依次采用氨水、丙酮进行淋洗，干燥得双氢咪唑修饰的硅胶；利用硅胶表面的硅羟基与N-[3-(三乙氧硅烷基)丙基]-4,5-双氢咪唑中的硅氧烷进行反应将双氢咪唑通过硅氧键连接起来形成双氢咪唑；2)将双氢咪唑修饰的硅胶5.0g、1,4-丁磺酸内酯1.36g置于200ml丙酮中室温反应24h，然后加入三氟乙酸1.14g回流反应2-3天，降温至室温、过滤，正庚烷洗涤后干燥得硅胶负载的酸性离子液体。双氢咪唑修饰的硅胶中的氮与1,4-丁磺酸内酯开环反应生成两性离子，生成的两性离子与三氟乙酸形成负载型离子液体。根据本专利技术所述的一种治疗白血病药物用中间体的制备方法，具体制备方法包括如下步骤：1)将4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈、2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和硅胶负载的酸性离子液体置于溶剂中搅拌，加热反应；2)HPLC检测，反应液中4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈浓度不再下降后停止反应，降温至室温，过滤去除硅胶负载的酸性离子液体得滤液；3)对滤液进行后处理得4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈。优选的，所述溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、丁酮、甲基异丁基酮(MIBK)，进一步优选为氮甲基吡咯烷酮(NMP)；优选的，所述硅胶负载的酸性离子液体的添加量为4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈重量的5wt％-20wt％；优选的，按照摩尔比计算，4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈：2,4-二氯-5-甲氧基苯胺＝1.0:1.05-1.30；优选的，所述加热反应是指在40-100℃下反应，进一步优选为60-70℃；反应温度提高可以缩短反应时间，但反应温度过高(大于100℃会使硅胶负载的酸性离子液体活性降低，4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈转化率反而下降)；优选的，所述后处理是指将滤液与碱性水溶液混合后进行析晶，然后过滤、干燥得4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈；具体步骤为：将滤液升温至45-50℃，然后滴加pH＝8.5-9.0的氨水溶液，待体系中析出固体时停止滴加保温养晶20-30min，然后继续滴加氨水溶液至液相中的4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈浓度不再变化，自然降温至室温；然后以2-5℃/min的升温速率升温至50-55℃，再自然降温至室温，过滤、干燥得4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈；与碱性水溶液混合是将反应生成的4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈盐酸盐进行解离，同时在溶液中析出起到纯化的目的；本专利技术将弱碱氨水滴加至热的滤液中，并且析晶后采用加热冷却循环使制备出的固体颗粒分布更加均匀、且纯度显著高于直接将滤液倾倒至碱性水溶液中，这样会导致颗粒结晶过程中爆析，晶体粒度小杂质含量高。本专利技术所述硅胶负载的酸性离子液体的制备原理如Scheme3所示：本专利技术首次采用硅胶负载的酸性离子液体作为酸催化剂替代吡啶盐酸盐或者三氟乙酸来催化4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺反应制备治疗白血病药物用中间体4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈，离子液体中的阳离子与底物4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈中喹啉氮原子结合从而起到催化的作用，与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1)本专利技术采用负载型酸性离子液体作为催化剂替代吡啶盐酸盐，催化效果好，收率高达90.2％，且催化剂能够回收利用；2)本专利技术后处理过程中采用反向滴加，将氨水滴加至热的滤液中析晶，析晶后采用加热冷却循环相结合，使制备出的4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈产品粒径分布更加均匀、纯度更高；3)本专利技术制备的负载型酸性离子液体可用于催化制备其它芳香族亲核取代反应。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本专利技术进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本专利技术的范围。4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈来自于杭州海瑞化工有限公司，色谱纯99.92％；2,4-二氯-5-甲氧基苯胺来自于山东西亚化学工业有限公司，色谱纯99.89％；纳米二氧化硅来源于北京德科岛金科技有限公司，粒径为30nm，比表面积为600m2/g；HPLC检本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗白血病药物用中间体的制备方法，其特征在于：在溶剂和硅胶负载的酸性离子液体存在下，4‑氯‑6‑甲氧基7‑氟‑喹啉‑3‑甲腈和2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺反应生成4‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯氨)‑7‑氟‑6‑甲氧基喹啉‑3‑腈；所述硅胶负载的酸性离子液体的制备方法，包括如下步骤：1）将纳米二氧化硅分散在氯仿中搅拌均匀，然后加入N‑[3‑(三乙氧硅烷基)丙基]‑4,5‑双氢咪唑回流反应12h以上，降温至室温、过滤，依次采用氨水、丙酮进行淋洗，干燥得双氢咪唑修饰的硅胶；2）将双氢咪唑修饰的硅胶、1,4‑丁磺酸内酯置于丙酮中室温反应24h以上，然后加入三氟乙酸回流反应2‑3天，降温至室温、过滤，正庚烷洗涤后干燥得硅胶负载的酸性离子液体。

【技术特征摘要】
1.一种治疗白血病药物用中间体的制备方法，其特征在于：在溶剂和硅胶负载的酸性离子液体存在下，4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺反应生成4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈；所述硅胶负载的酸性离子液体的制备方法，包括如下步骤：1）将纳米二氧化硅分散在氯仿中搅拌均匀，然后加入N-[3-(三乙氧硅烷基)丙基]-4,5-双氢咪唑回流反应12h以上，降温至室温、过滤，依次采用氨水、丙酮进行淋洗，干燥得双氢咪唑修饰的硅胶；2）将双氢咪唑修饰的硅胶、1,4-丁磺酸内酯置于丙酮中室温反应24h以上，然后加入三氟乙酸回流反应2-3天，降温至室温、过滤，正庚烷洗涤后干燥得硅胶负载的酸性离子液体。2.根据权利要求1所述的治疗白血病药物用中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1）将4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈、2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和硅胶负载的酸性离子液体置于溶剂中搅拌，加热反应；2）HPLC检测，反应液中4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈浓度不再下降后停止反应，降温至室温，过滤去除硅胶负载的酸性离子液体得滤液；3）对滤液进行后处理得4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈。3.根据权利要求2所述的治疗白血病药物用中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂为非质子溶剂。4.根据权利要求3所述的治疗白血病药物用中...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹永旗，商立华，
申请(专利权)人：邹永旗，
类型：发明
国别省市：山东,37