复合声敏剂、其制备方法、应用、使用方法、用途及药物组合物技术

本发明专利技术提供一种复合声敏剂，包括基体和负载于所述基体的有机声敏剂，所述基体为二氧化锰。本发明专利技术还提供上述复合声敏剂的制备方法。本发明专利技术的复合声敏剂具有光毒性低、高生物利用率、高肿瘤富集等优点。

Compound acoustic sensitizer, its preparation method, application, use and pharmaceutical composition

The invention provides a composite acoustic sensitizer, which comprises a matrix and an organic acoustic sensitizer loaded on the matrix, the matrix being manganese dioxide. The invention also provides a preparation method of the composite sound sensitizer. The composite acoustic sensitizer has the advantages of low phototoxicity, high bioavailability and high tumor enrichment.

【技术实现步骤摘要】
复合声敏剂、其制备方法、应用、使用方法、用途及药物组合物
本专利技术涉及医学
，尤其涉及一种复合声敏剂、该复合声敏剂的制备方法、该复合声敏剂的应用、该复合声敏剂的使用方法、复合声敏剂在制备药物中的用途及包括该复合声敏剂的药物组合物。
技术介绍
声动力治疗是利用超声波对生物组织的强穿透能力，使聚集在深层肿瘤中的有机声敏剂产生抗肿瘤效应的新型肿瘤治疗手段，具有深层治疗、无创、靶向和安全等优势。然而，由于有机声敏剂具有光毒性、低生物利用率、及低肿瘤富集等缺陷，导致有机声敏剂难以在声动力治疗中被广泛地应用。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种复合声敏剂，旨在提供一种光毒性低、高生物利用率、高肿瘤富集的复合声敏剂。为实现上述目的，本专利技术提供的复合声敏剂，包括基体和负载于所述基体的有机声敏剂，所述基体为二氧化锰。优选地，所述有机声敏剂与所述基体的质量百分比范围为10～30：70～90。优选地，所述有机声敏剂为卟啉和/或卟啉的衍生物。优选地，所述有机声敏剂选自血卟啉、原卟啉、原卟啉二甲酯、镓卟啉、四乙基罗丹明、5-氨基酮戊酸、二氢卟吩及亚甲基蓝中的至少一种。优选地，所述基体具有单层、片状结构。优选地，所述复合声敏剂的厚度为2～3nm，直径为10～100nm。本专利技术还提供一种复合声敏剂的制备方法，其包括以下步骤：提供基体，将所述基体分散于第一溶剂，得到第一混合液，所述基体为二氧化锰；提供有机声敏剂，将所述有机声敏剂溶于第二溶剂，得到第二混合液；将所述第二混合液加入至所述第一混合液，得到第三混合液；对所述第三混合液进行搅拌离心处理，得到所述复合声敏剂。优选地，得到第三混合液后，进行搅拌离心处理前，所述复合声敏剂的制备方法还包括：向所述第三混合液加入水的步骤。优选地，所述基体的制备方法包括：提供过氧化氢和四甲基氢氧化铵的混合水溶液，所述混合水溶液中，过氧化氢的质量百分比含量为1～5，所述四甲基氢氧化铵的含量为0.4～0.8mol/L；提供二氯化锰水溶液，所述二氯化锰水溶液中二氯化锰的含量为0.1～0.5mol/L，所述二氯化锰水溶液的体积与所述混合水溶液的体积比为1.5～5；将所述二氯化锰水溶液加入至所述混合水溶液中，生成基体初体；对所述基体初体进行离心处理；对所述离心处理后的基体初体进行成型处理，得到所述基体。优选地，所述第一混合液的制备方法包括：将1～2mg的基体加入到0.5～4mL的第一溶剂中，所述第一溶剂为醇溶液。优选地，所述第二混合液的制备方法包括：将0.5～6mg的有机声敏剂加入到0.5～2mL的第二溶剂中，所述第二溶剂为氯仿、二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃或二甲基亚砜。优选地，所述有机声敏剂与所述基体的质量百分比范围为10～30：70～90。本专利技术还提供一种所述复合声敏剂在肿瘤治疗中的应用。本专利技术还提供一种复合声敏剂的使用方法，其包括以下步骤：提供所述复合声敏剂；提供缓冲液；将所述复合声敏剂分散于所述缓冲液。优选地，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液，所述复合声敏剂与所述缓冲溶液的质量百分比范围为0.005～0.1：99.9～99.995。本专利技术还提供一种复合声敏剂在制备药物中的用途，所述复合声敏剂为上述复合声敏剂，所述药物可治疗肿瘤。本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括上述复合声敏剂。本专利技术技术方案的复合声敏剂包括基体和有机声敏剂，所述基体为二氧化锰。所述二氧化锰与所述有机声敏剂通过分子间的作用力结合，使得所述有机声敏剂可有效地负载于所述二氧化锰表面。有机声敏剂与二氧化锰之间可产生荧光共振能量转移效应，使得有机声敏剂的荧光淬灭，从而降低有机声敏剂的光毒性。同时，二氧化锰具有亲水性，含有二氧化锰的复合声敏剂也具有亲水性，提高了该复合声敏剂的水溶性、生物利用率和肿瘤部位富集效率。该复合声敏剂在超声作用下产生大量的活性氧簇，从而实现高效的声动力治疗。进一步地，二氧化锰可与肿瘤组织中的过氧化氢反应生成氧气和锰离子，氧气可改善肿瘤的缺氧微环境，以提高声动力治疗的效果，锰离子的磁共振成像信号较强，可用于磁共振成像，从而可实现肿瘤的精确诊断和高效治疗。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。图1为本专利技术一较佳实施例的复合声敏剂的透射电镜图。图2为本专利技术一较佳实施例的复合声敏剂的基体的透射电镜图。图3为本专利技术一较佳实施例的有机声敏剂和复合声敏剂在超声作用下产生的活性氧簇与超声时间的关系曲线图。图4为本专利技术一较佳实施例的有机声敏剂和复合声敏剂的荧光发射光谱图。图5为本专利技术一较佳实施例的复合声敏剂的基体与过氧化氢反应生成氧气的量与反应时间的关系曲线图。图6为本专利技术一较佳实施例的具有不同声敏剂浓度的复合声敏剂在不超声和超声2分钟后人乳腺癌细胞的存活率的示意图。本专利技术目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本专利技术要求的保护范围之内。请参阅图1，本专利技术提供一种复合声敏剂。所述复合声敏剂包括基体和负载于所述基体的有机声敏剂，所述基体为二氧化锰。本专利技术技术方案的复合声敏剂包括基体和有机声敏剂，所述基体为二氧化锰。所述二氧化锰与所述有机声敏剂通过分子间的作用力结合，使得所述有机声敏剂可有效地负载于所述二氧化锰表面。二氧化锰具有亲水性，含有二氧化锰的复合声敏剂也具有亲水性，该复合声敏剂的水溶性和生物利用率提高，并提高了该复合声敏剂的肿瘤部位富集效率，使得富集在肿瘤部位的复合声敏剂可在超声作用下产生大量的活性氧簇，从而实现高效的声动力治疗。进一步地，有机声敏剂与二氧化锰之间可产生荧光共振能量转移效应，使得有机声敏剂的荧光淬灭，从而降低有机声敏剂的光毒性。进一步地，二氧化锰可与肿瘤组织中的过氧化氢反应生成氧气和锰离子，生成的氧气可改善肿瘤的缺氧微环境，以提高声动力治疗的效果，锰离子的磁共振成像信号较强，可用于磁共振成像，从而可实现肿瘤的精确诊断和高效治疗。所述复合声敏剂在纳米医药、疾病诊断和肿瘤治疗等领域具有重要的应用前景。具体地，以原卟啉二甲酯为例，复合声敏剂可包括二氧化锰和负载于所述二氧化锰的原卟啉二甲酯。请参阅图3，以原卟啉二甲酯为例，复合声敏剂可包括二氧化锰和负载于所述二氧化锰的原卟啉二甲酯，采用6W/cm2的功率密度的超声治疗仪对原卟啉二甲酯进行超声处理，并用10mM的1,3-二苯基苯并呋喃(DPBF)荧光探针检测所述原卟啉二甲酯产生的活性氧簇，显示随着超声时间的增加，原卟啉二甲酯产生的活性氧簇的量也持续增加；采用6W/cm2的功率密度的超声治疗仪对具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合声敏剂，其特征在于，所述复合声敏剂包括基体和负载于所述基体的有机声敏剂，所述基体为二氧化锰。

【技术特征摘要】
1.一种复合声敏剂，其特征在于，所述复合声敏剂包括基体和负载于所述基体的有机声敏剂，所述基体为二氧化锰。2.如权利要求1所述的复合声敏剂，其特征在于，所述有机声敏剂与所述基体的质量百分比范围为10～30：70～90。3.如权利要求1所述的复合声敏剂，其特征在于，所述有机声敏剂为卟啉和/或卟啉的衍生物。4.如权利要求3所述的复合声敏剂，其特征在于，所述有机声敏剂选自血卟啉、原卟啉、原卟啉二甲酯、镓卟啉、四乙基罗丹明、5-氨基酮戊酸、二氢卟吩及亚甲基蓝中的至少一种。5.如权利要求1所述的复合声敏剂，其特征在于，所述基体具有单层、片状结构。6.如权利要求1-5中任一项所述的复合声敏剂，其特征在于，所述复合声敏剂的厚度为2～3nm，直径为10～100nm。7.一种复合声敏剂的制备方法，其包括以下步骤：提供基体，将所述基体分散于第一溶剂，得到第一混合液，所述基体为二氧化锰；提供有机声敏剂，将所述有机声敏剂溶于第二溶剂，得到第二混合液；将所述第二混合液加入至所述第一混合液，得到第三混合液；对所述第三混合液进行搅拌离心处理，得到所述复合声敏剂。8.如权利要求7所述的复合声敏剂的制备方法，其特征在于，得到第三混合液后、进行搅拌离心处理前，还包括向所述第三混合液加入水的步骤。9.如权利要求7所述的复合声敏剂的制备方法，其特征在于，所述基体的制备方法包括：提供过氧化氢和四甲基氢氧化铵的混合水溶液，所述混合水溶液中，过氧化氢的质量百分比含量为1～5，所述四甲基氢氧化铵的含量为0.4～0.8mol/L；提供二氯化锰水溶液，所述二氯化锰水溶液中二氯化锰的含量为0.1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡林涛，梁锐晶，韩志群，郑明彬，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44