金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品中的应用制造技术

本发明专利技术提供了金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品中的应用。采用钙荧光方法和手动膜片钳技术证实金石蚕苷对瞬时感受器电位香草素受体3通道的抑制作用，金石蚕苷对瞬时感受器电位香草素受体3通道的半数抑制浓度IC50为4.8±0.4μM。金石蚕苷是瞬时感受器电位香草素受体3通道的特异性抑制剂。采用小鼠皮肤瘙痒模型评价金石蚕苷的抗瘙痒活性，金石蚕苷对组胺引起的小鼠急性瘙痒有止痒作用。金石蚕苷是瞬时感受器电位香草素受体3通道抑制剂，可用于制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒的产品。

【技术实现步骤摘要】
金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品中的应用
本专利技术属于医药领域，涉及金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品中的应用。
技术介绍
皮肤瘙痒是一种迫切需求搔抓来缓解的极为不舒服的皮肤感觉。作为一种常见的皮肤科疾病，瘙痒是特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎、结节性痒疹、真菌病和银屑病等皮肤性疾病最常见的临床表现，同时也是很多系统性疾病如肾脏疾病、胆道疾病、甲状腺疾病、恶性肿瘤以及艾滋病等的伴随症状。反复的搔抓会引发致痒因子的释放和加重皮肤损伤，进而引起更加剧烈的瘙痒，严重的影响病人的生活质量。目前，与瘙痒有关的神经通路和分子机制开始逐渐被人们发现，包括组胺依赖的瘙痒通路、组胺非依赖的瘙痒通路及这些通路所涉及的受体、递质、神经等。瞬时感受器电位（Transientreceptorpotential，TRP）是存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的一类离子通道蛋白，由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA、TRPN等七个亚家族组成，哺乳动物的瞬时感受器电位香草素受体亚家族（Transientreceptorpotentialvanilloid，TRPV）又由TRPV1-6构成。瞬时感受器电位香草素受体3通道是一种温度敏感、钙离子通透的非选择性阳离子通道。瞬时感受器电位香草素受体3主要在人体皮肤角质细胞表达，最近研究证明，瞬时感受器电位香草素受体3与瘙痒的产生和发展相关，功能增强性瞬时感受器电位香草素受体3突变无论在大、小鼠还是在人类体内都会引起严重的搔抓行为，敲除瞬时感受器电位香草素受体3小鼠的搔抓反应明显减少，人类功能性增强的瞬时感受器电位香草素受体3突变会导致一种罕见的遗传性皮肤病Olmsted综合征，表现为手足进行性损毁、脱发和严重的瘙痒。研究提示，瞬时感受器电位香草素受体3是治疗瘙痒的靶点，抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道的化合物可用于治疗皮肤瘙痒。为筛选瞬时感受器电位香草素受体3通道抑制剂，本案专利技术人构建了采用钙荧光方法，FlexStation3多功能酶标仪测定激动剂2-氨基乙基联苯基硼酸酯（2-APB）引起的钙内流的瞬时感受器电位香草素受体3通道抑制活性评价体系，从毒副作用小的天然产物中寻找瞬时感受器电位香草素受体3通道抑制剂，发现了高活性化合物金石蚕苷。金石蚕苷，属于咖啡酰基苯乙醇苷类化合物，英文名称poliumoside，主要存在于广东紫珠（CallicarpakwangtungensisChun.）、长叶紫珠（CallicarpalongissimaLamk.）、朝鲜紫珠（CallicarpajaponicaThunb.var.luxuriansRehd）、白棠子树（Callicarpadichotoma(Lour.)K.Koch）、盐生肉苁蓉（Cistanchesalsa(C.A.Mey)G.Beck）、沙苁蓉（CistanchesinensisG.Beck）、青藤仔（JasminumnervosumLour.）、密蒙花（BuddlejaofficinalisMaxim.）、大叶醉鱼草（BuddlejadavidiiFranch.）、花叶假杜鹃（BarleriaLupulinaLindl）、来江藤（BrandisiahanceiHook.F.）、刺血红（BarlerialupulinaLindl.）、卵叶车前草（PlantagoovataForsk.）等植物中。具有抑制皮肤色素沉着和美白作用（中国专利CN104983598A）、抑制醛糖还原酶作用和抑制蛋白质非酶糖基化作用（YuSY，LeeIS，JungSH，Lee,YunM，LeeYR，KimJH，SungH，KimJS.PlantaMed，2013，79，1705-1709）、抗氧化作用（TaiBH，JungBY，NguyenMC，LinhPT，NguyenHT，NguyenXN，HuongTT，AnhNT，KimJA，KimSK，KimYH.BiolPharmBull，2009，32，1952-1956）、神经保护作用（KooKA，SungSH，ParkJH，KimSH，LeeKY，Choong-KimY.PlantaMed，2005，71，778-780）、抑制蛋白激酶Cα作用（ZhouBN，BahlerBD，HofmannGA，MatternMR，JohnsonRK，KingstonDGI.JNatProd，1998，61，1410-1412）。但未见金石蚕苷抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道和抗瘙痒作用的研究报道。
技术实现思路
本案专利技术人以组分结构理论为指导，从宏观到微观解析，微观到宏观表征广东紫珠止痒作用有效部位组分结构，以瞬时感受器电位香草素受体3通道为靶点寻找活性化合物。采用瞬时感受器电位香草素受体3通道抑制活性指标指导下的导向分离模式研究广东紫珠提取物止痒活性成分，从有效部位中分离鉴定了连翘酯苷B、金石蚕苷、松果菊苷、管花苷B、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷。发现金石蚕苷对瞬时感受器电位香草素受体3通道有显著的抑制作用，因而完成了本专利技术。本专利技术目的是提供金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品中的应用。金石蚕苷是如下结构式的化合物：。金石蚕苷抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道，可在制备瞬时感受器电位香草素受体3通道抑制剂中应用，通过抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道止痒，可在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品中应用。本专利技术采用钙荧光方法评价金石蚕苷对瞬时感受器电位香草素受体3通道的抑制作用，金石蚕苷能剂量依赖地抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道激动剂2-氨基乙基联苯基硼酸酯（2-APB）引起的钙内流，与非选择性抑制剂釕红相比，金石蚕苷200μM和100μM的抑制率显著高于釕红50μM，金石蚕苷50μM的抑制率低于釕红50μM。采用离子通道研究金标准手动膜片钳技术测定金石蚕苷对瞬时感受器电位香草素受体3通道的抑制作用和量效关系，金石蚕苷50μM抑制2-氨基乙基联苯基硼酸酯（2-APB，50μM）诱发的瞬时感受器电位香草素受体3通道电流，抑制率为72.6±4.3%，金石蚕苷对瞬时感受器电位香草素受体3通道的半数抑制浓度IC50为4.8±0.4μM。采用手动膜片钳技术测定金石蚕苷对瞬时感受器电位香草素受体1通道、瞬时感受器电位香草素受体4通道、瞬时感受器电位锚蛋白受体1通道的抑制作用，抑制作用显著弱于对瞬时感受器电位香草素受体3通道的抑制作用，金石蚕苷是瞬时感受器电位香草素受体3通道的特异性抑制剂。采用小鼠皮肤瘙痒模型评价连金石蚕苷的抗瘙痒活性，金石蚕苷对组胺引起的小鼠急性瘙痒有止痒作用。本专利技术的金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品的应用优点为作用机制明确，金石蚕苷从广东紫珠、盐生肉苁蓉、沙苁蓉、密蒙花等植物中分离，毒副作用小。本专利技术还提供用本专利技术所述的金石蚕苷以及药学上可接受的载体或赋形剂制备的药物制剂。这些药物制剂选自以下剂型：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、泡腾片剂、舌下片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、微球剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂、口服液、混悬剂、溶液剂、气雾剂、注射剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒产品中的应用，其特征在于，所述金石蚕苷是如下结构式的化合物：

【技术特征摘要】
1.金石蚕苷在制备抑制瞬时感受器电位香草素受体3通道治疗瘙痒...

【专利技术属性】
技术研发人员：王威，刘小红，王克威，孙世伟，刘洋，孙晓颖，
申请(专利权)人：青岛大学，
类型：发明
国别省市：山东,37