P-手性膦配体及其用于不对称合成的用途制造技术

本发明专利技术涉及具有两个光学活性磷原子的手性化合物、包含这些化合物作为配体的手性过渡金属催化剂、制备所述P‑手性化合物的方法和使用所述手性过渡金属催化剂的不对称合成方法。本发明专利技术具体涉及通过在根据本发明专利技术的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢气将前手性α,β‑不饱和羰基化合物不对称氢化来制备光学活性羰基化合物的方法。更具体地，本发明专利技术涉及柠檬醛的不对称氢化方法，以及制备光学活性薄荷醇的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P-手性膦配体及其用于不对称合成的用途专利技术背景本专利技术涉及具有两个光学活性磷原子的手性化合物、包含这些化合物作为配体的手性过渡金属催化剂、制备所述P-手性化合物的方法和使用所述手性过渡金属催化剂的不对称合成方法。本专利技术具体涉及通过在根据本专利技术的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化来制备光学活性羰基化合物的方法。更具体地，本专利技术涉及柠檬醛的不对称氢化方法，以及制备光学活性薄荷醇的方法。现有技术不对称合成是以不等量形成立体异构体产物(对映体或非对映体)的方式由前手性化合物产生手性基团的反应的名称。不对称合成不仅在制药工业领域中极为重要，还用于生产芳香化学品(香精和香料)，因为通常只有特定的旋光异构体具有所需气味(嗅觉)或味道(味觉)性质。因此仍然需要新型不对称合成方法，特别需要具有良好应用性质的催化剂，如对某些立构中心的大的不对称诱导、保持温和反应条件的可能性、高空/时收率等。一类重要的不对称反应是不对称氢化，即氢加成到碳-碳上和加成到碳-杂原子多重键上。另外重要的不对称反应是例如1-氢-2-碳加成，即氢和含碳原子的基团的加成。这一反应的重要代表是例如加氢甲酰化、氢氰化和羰基化。许多光学活性醛和酮是在更高增值的手性物质和活性成分的合成中有价值的中间体，或本身有价值的最终产品。因此，例如，香茅醛是尤其用作香精的成分的重要芳香物质。此外，其充当用于薄荷醇(另一重要芳香物质)的全合成的原材料。在立体异构的单萜烯橙花醛(neral)或香叶醛(geranial)或两者的混合物(被称作柠檬醛)中与羰基相邻的C＝C双键的选择性氢化产生香茅醛。对于芳香和香料工业中的许多用途，外消旋产物已合适。为了区域选择性合成香茅醛，氢化必须仅在相对于羰基的α,β位置的双键处进行(见下式)。绝不能发生醛基团的同时还原并因此形成香茅醇，或醛基团仅氢化并因此形成橙花醇/香叶醇。第二烯属双键也必须保持完好。WO2012/150053描述了在无一氧化碳的气氛中用铑络合物氢化共轭二烯醛(dienals)以产生非共轭烯醛的方法。所用双齿二膦配体具有93°至130°的“自然咬角”。二膦的自然咬角被定义为如由配体支架预定的选择性螯合物形成角，即(P-金属-P)-键合角。相应地，所用二膦配体具有刚性分子骨架并选自例如式(A)和(B)的化合物其中X＝C(CH3)2、NH、Si(CH3)2且R＝CH3、C2H5、t.-C4H9。根据WO2012/150053使用的双齿二膦配体不是手性的。WO2014/167014A1描述了通过橙花醛和香叶醛独立地或作为混合物的均相Rh-催化氢化制备香茅醛的方法，其中在无CO的氢气气氛下和使用无CO的催化剂体系在0至60℃的温度、1至100巴的氢压下和使用具有至少一个醚基团的二膦作为Rh催化剂体系的控制有机配体进行氢化。所用配体不是手性的。US4,237,072描述了通过香叶醛或橙花醛在溶解在该反应体系中的由铑和手性膦构成的催化剂络合物存在下的氢化制备光学活性香茅醛的方法。T.-P.Dang等人在J.Mol.Cat.,1982,第16卷,第51–59页中描述了α,β-不饱和醛的均相催化氢化法，以及这种方法用于制备光学活性香茅醛的用途。此处所用的催化剂是铑羰基化合物和手性二膦的络合化合物。Chapuis等人在Helv.Chim.Acta,2001,第84卷,第230–242页,脚注4中提到香叶醛或橙花醛在催化剂Rh4(CO)12和(R,R)-chiraphos(2R,3R)-2,3-双(二苯基膦基)丁烷存在下的不对称氢化以产生光学活性香茅醛。在借助可溶催化剂进行催化(均相催化)反应的情况下的一个问题在于所用催化剂络合物和/或催化活性金属或由其形成的过渡金属络合化合物的稳定性通常不足。JP-A52078812描述了在三芳基膦、化学计算量的叔胺和一氧化碳存在下在加氢甲酰化条件下经均相Rh催化剂氢化α,β-不饱和醛，如巴豆醛、肉桂醛或α-甲基肉桂醛的方法。WO2006/040096描述了通过在可溶于反应混合物并具有至少一个一氧化碳配体的光学活性过渡金属催化剂存在下用氢气将α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化以制备光学活性羰基化合物的方法，其特征在于所述催化剂用含有一氧化碳和氢气的气体混合物预处理和/或所述不对称氢化在另外添加到反应混合物中的一氧化碳存在下进行。WO2008/132057同样描述了基于WO2006/040096中公开的方法的通过α,β-不饱和羰基化合物的不对称氢化制备光学活性羰基化合物的方法。为了在氢化过程中更好地控制反应混合物中的一氧化碳浓度，这种方法另外包括在5至100巴的压力下用包含20至90体积％一氧化碳、10至80体积％氢气和0至5体积％其它气体的气体混合物进行催化剂前体的预处理的附带条件，其中这些指定体积分数合计为100体积％，在用于不对称氢化前从由此获得的催化剂中分离出过量一氧化碳，并在具有100至1200ppm的一氧化碳含量的氢气存在下进行不对称氢化。Bayardon等人在Phosphorus,SulfurandSilicon,190:700-705,2015中，和在WO2013/007724中描述了手性膦和二膦及其作为不对称合成中的手性配体的用途。具体描述了化合物(C)。本专利技术的一个目的是提供新型手性化合物和包含这些化合物作为配体的手性过渡金属催化剂，其中该催化剂应该有利地适用于不对称合成。它们应特别适用于通过不对称氢化制备光学活性羰基化合物，特别用于柠檬醛不对称氢化成香茅醛。就此而言，在温和反应条件下使用根据本专利技术的手性过渡金属催化剂应该成为可能。特别地，在氢化过程中省去一氧化碳的存在应该成为可能。现在已经发现有利地适用于不对称合成的新型P-手性膦配体并借此实现所设目的。专利技术描述本专利技术涉及通式(I)的手性化合物其中A1是O、S、CRaRb、NRa、SiRaRb、S(＝O)、S(＝O)2、BRa、PRa或P(＝O)Ra，其中Ra和Rb互相独立地为氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷基、C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或带有一个、两个或三个选自C1-C10-烷基和C1-C10-烷氧基的取代基，A2和A3互相独立地为氢、C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷氧基、具有3至12个环原子的杂环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、具有5至14个环原子的杂芳基、具有5至14个环原子的杂芳氧基、C1-C20-羟烷基、C1-C20-氨基烷基、C1-C20-卤烷基、羟基、巯基、氰基、硝基、聚氧化烯、聚烯亚胺、卤素、羧基、羧酸衍生基团(carboxylate)、甲酰基、酰基、磺基、磺酸衍生基团(sulfonate)或NE1E2，其中E1和E2在每种情况下是选自氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，或A2和A3一起为两个苯环之间的化学键，或A2和A3一起为O、S、CRcRd、NRc、SiRcRd、S(＝O)、S(＝O)2、BRc、PRc或P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的手性化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.06 EP 16168649.8;2016.06.13 EP 16174225.91.通式(I)的手性化合物其中A1是O、S、CRaRb、NRa、SiRaRb、S(＝O)、S(＝O)2、BRa、PRa或P(＝O)Ra，其中Ra和Rb互相独立地为氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷基、C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或带有一个、两个或三个选自C1-C10-烷基和C1-C10-烷氧基的取代基，A2和A3互相独立地为氢、C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷氧基、具有3至12个环原子的杂环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、具有5至14个环原子的杂芳基、具有5至14个环原子的杂芳氧基、C1-C20-羟烷基、C1-C20-氨基烷基、C1-C20-卤烷基、羟基、巯基、氰基、硝基、聚氧化烯、聚烯亚胺、卤素、羧基、羧酸衍生基团、甲酰基、酰基、磺基、磺酸衍生基团或NE1E2，其中E1和E2在每种情况下是选自氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，或A2和A3一起为两个苯环之间的化学键，或A2和A3一起为O、S、CRcRd、NRc、SiRcRd、S(＝O)、S(＝O)2、BRc、PRc或P(＝O)Rc，其中Rc和Rd互相独立地为氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷基、C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或带有一个、两个或三个选自C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基的取代基，或A1、A2和A3一起为桥连基其中变量#1和#2各自是键合位点，其中键合位点#1键合到一个苯环的两个相邻碳原子上且键合位点#2键合到另一苯环的两个相邻碳原子上，Re1、Re2、Re3和Re4互相独立地为氢、C1-C20-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基、卤素、三氟甲基、羧基或羧酸衍生基团，其中Re1，也与Re3一起，可以是Re1和Re3所键合的两个碳原子之间的双键的键合部分，或Re1、Re2、Re3和Re4与它们所键合的桥连基的碳原子一起也可以是苯环或具有1、2或3个苯环的稠合芳环体系，其中所述苯环是未取代的或其中各苯环可具有1或2个取代基，所述取代基互相独立地选自：C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷氧基、具有3至12个环原子的杂环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、具有5至14个环原子的杂芳基、具有5至14个环原子的杂芳氧基、C1-C20-羟烷基、C1-C20-氨基烷基、C1-C20-卤烷基、羟基、巯基、氰基、硝基、聚氧化烯、聚烯亚胺、卤素、羧基、羧酸衍生基团、甲酰基、酰基、磺基、磺酸衍生基团或NE3E4，其中E3和E4在每种情况下是选自氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，Ar1是C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或NE5E6的相同或不同取代基，其中E5和E6在每种情况下是选自氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，Ar2是C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或NE5E6的相同或不同取代基，其中E5和E6在每种情况下是选自氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，Ar3是C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或NE5E6的相同或不同取代基，其中E5和E6在每种情况下是选自氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，Ar4是C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或NE5E6的相同或不同取代基，其中E5和E6在每种情况下是选自氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，条件是Ar1和Ar2不具有相同含义，且Ar3和Ar4不具有相同含义，R1、R2、R3、R4、R5和R6互相独立地为氢、C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷氧基、具有3至12个环原子的杂环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、具有5至14个环原子的杂芳基、具有5至14个环原子的杂芳氧基、C1-C20-羟烷基、C1-C20-氨基烷基、C1-C20-卤烷基、羟基、巯基、氰基、硝基、聚氧化烯、聚烯亚胺、卤素、羧基、羧酸衍生基团、甲酰基、酰基、磺基、磺酸衍生基团或NE5E6，其中E5和E6在每种情况下是选自氢、C1-C20-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团，其中两个相邻基团R1至R6，与它们所键合的苯环的碳原子一起，也可以是具有1、2或3个附加苯环的稠环体系，其中所述稠环体系的苯环是未取代的或各苯环可具有1或2个取代基，所述取代基互相独立地选自C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C3-C12-环烷基、C3-C12-环烷氧基、具有3至12个环原子的杂环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷氧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳氧基、具有5至14个环原子的杂芳基、具有5至14个环原子的杂芳氧基、C1-C20-羟烷基、C1-C20-氨基烷基、C1-C20-卤烷基、羟基、巯基、氰基、硝基、聚氧化烯、聚烯亚胺、卤素、羧基、羧酸衍生基团、甲酰基、酰基、磺基、磺酸衍生基团或NE7E8，其中E7和E8在每种情况下是选自氢、C1-C20-烷基、C3-C12-环烷基和C6-C14-芳基的相同或不同基团。2.根据权利要求1的手性化合物，其中A1是O、S、CRaRb、NRa、S(＝O)、S(＝O)2、BRa、PRa或P(＝O)Ra，其中Ra和Rb互相独立地为氢、C1-C30-烷基、C3-C12-环烷基、具有3至12个环原子的杂环烷基、C6-C14-芳基或具有5至14个环原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或带有一个、两个或三个选自C1-C10-烷基和C1-C10-烷氧基的取代基。3.根据权利要求1或2的手性化合物，其中A1是O且A2和A3是苯环之间的化学键，或A1是O且A2和A...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·博纳，J·霍尔茨，K·拉姆佩尔，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE