作为MYC调节剂的MAX结合剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供式(I’)、式(I)、式(II)、式(II‑A)、式(III)和式(IV)的化合物。本文所述的化合物为MAX结合剂和/或Myc、Mad或Mxi1的调节剂(例如，Myc、Mad或Mxi1的抑制剂)，且可用于治疗患有与Myc相关的疾病，如增殖性疾病(例如，癌症)的受试者。本发明专利技术还提供包含本文所述的化合物的药物组合物和试剂盒，以及化合物、组合物和试剂盒的使用方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MYC调节剂的MAX结合剂及其用途相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年2月16日提交的美国临时申请，U.S.S.N.62/295,996的优先权，将其在此引入作为参考。政府支持本专利技术是在国立卫生研究院授予的授权号R01CA160860和P30CA014051的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的一些权利。
技术介绍
MAX(MYC相关因子X)是转录因子的基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链(bHLHZ)家族的成员。它能够与其他家族成员(包括Mad、Mxi1和Myc)形成同二聚体和异二聚体。同二聚体和异二聚体竞争共同的DNA靶位点(E盒)，并且这些二聚体形式之间的重排提供了复杂的转录调节系统。c-MYC的激活是人类恶性肿瘤中最常见的致癌事件之一[1,2]。在正常细胞中，转录因子的Myc家族(MYC、MYCL和MYCN)调节多种生物过程，包括DNA复制、基因转录和蛋白质翻译。因此，许多细胞过程受Myc调节，包括生长、增殖、凋亡、代谢、分化、自我更新和血管生成[3,4,5]。在恶性细胞中，Myc活化可通过几种机制发生，如点突变、体细胞基因扩增、染色体易位、过表达、增强的翻译和增加的蛋白质稳定性[2]。关于Myc体内抑制在小鼠中根除肺癌的报道[6]表明Myc可能是治疗癌症的有希望的治疗靶点。然而，由于其无序的构象结构和难以找到特异性探针，使用小分子探针难以靶向Myc蛋白。由于Myc和MAX二聚化以结合DNA并启动转录，因此可以通过使用结合MAX的化合物直接靶向Myc。如果这些化合物降低人类癌症中的Myc转录活性，它们也可能导致肿瘤消退。因此，MAX结合化合物在癌症治疗中具有潜力，并且可以提供Myc在治疗癌症和其他增殖性疾病中的间接靶向方式。
技术实现思路
在一方面，本文描述了式(I′)、式(I)、式(II)、式(II-A)、式(III)、式(IV)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。本文所述的化合物可为MAX的结合剂和/或Myc(例如，c-Myc、L-Myc、N-Myc)、Mad或Mxi1的调节剂(例如，抑制剂)。该化合物可用于在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，在需要的受试者中治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，在需要的受试者中预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)，和/或作为研究工具(例如，用于在受试者、生物样品、组织或细胞中研究Myc和Myc-相关的转录(例如，研究Myc的活性))。还提供包含本文所述的化合物(例如，式(I′)、式(I)、式(II)、式(II-A)、式(III)或式(IV)的化合物)的药物组合物、试剂盒、方法和用途。在一方面，本专利技术提供式(I′)的化合物:及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R1、R2、R4、RA1、RA2、a和b如本文所定义。在一方面，本专利技术提供式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R1、R2、R3、RA、RA1、a、b和x如本文所定义。示例性式(I′)和(I)的化合物包括，但不限于:或其药学上可接受的盐。示例性式(I′)和(I)的化合物包括，但不限于：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。在另一方面，本专利技术提供式(II)的化合物：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RB1、RB2、RB3、RB4、RB5和j如本文所定义。示例性式(II)的化合物包括，但不限于：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。在另一方面，本专利技术提供式(II-A)的化合物：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RB1、RB2、RB3和RB4如本文所定义。示例性式(II-A)的化合物包括，但不限于：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。在另一方面，本专利技术提供式(III)的化合物：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、y和z如本文所定义。示例性式(III)的化合物包括，但不限于：其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。在另一方面，本专利技术提供式(IV)的化合物：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、g和h如本文所定义。示例性式(IV)的化合物包括，但不限于：及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。在另一方面，本文描述了包含本文所述的化合物，和任选药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含有效量(例如，治疗有效量或预防性有效量)的本文所述的化合物。该药物组合物可用于在需要的受试者中调节(例如，抑制)Myc、Mad或Mxi1的活性，在需要的受试者中治疗与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，在需要的受试者中预防与Myc相关的疾病(例如，与Myc的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病)，在需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)，和/或作为在受试者、生物样品、组织或细胞中的研究工具(例如，用于研究Myc(例如，研究Myc的活性，研究Myc调节的转录))。在另一方面，本文描述了本文所述的化合物在需要的受试者中治疗和/或预防疾病的用途，所述用途包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述通过本文所述的化合物治疗和/或预防的疾病为增殖性疾病。在一些实施方案中，所述疾病与Myc的异常活性(例如，增加或降低的活性)相关。在一些实施方案中，所述疾病与增加的Myc活性相关。在一些实施方案中，所述疾病与增加的Myc稳定性相关。在一些实施方案中，所述疾病为癌症(例如，肺癌、脑癌或淋巴瘤)。本文所述的药物组合物用于在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，肺癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。在另一方面，本文描述了试剂盒，其包含具有本文所述的化合物或药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I’)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.16 US 62/295,9961.式(I’)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中：R1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；R2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；RA1独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；RA2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、–SCN、–NO2，或任选地两个RA2与式(I’)中的苯基一起形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；a为0、1、2、3或4；b为0、1或2；z1和z2指示两个RA2任选一起形成与式(I’)中的苯基部分稠合的取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基的地方；且R独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且Rb的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rb一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。2.权利要求1所述的化合物，其中R4为氢或C1-6取代或未取代的烷基。3.权利要求2所述的化合物，其中R4为甲基。4.权利要求3所述的化合物，其中R4的至少一种情况为：5.权利要求1所述的化合物，其中R4为取代或未取代的5至6-元杂芳基。6.权利要求1所述的化合物，其中R4为式：或其药学上可接受的盐，其中:x为1、2、3、4或5；且R3的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN。7.权利要求6所述的化合物，其中R4为式：8.权利要求1-7任一项的化合物，其中RA2的至少一种情况为-NO2。9.权利要求1-6任一项的化合物，其中两个RA2与式(I’)中的苯基一起形成下式的取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基:或其药学上可接受的盐，其中:w为0、1、2、3或4；且RB的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–NO2、–SR、–CN、或–SCN。10.权利要求9所述的化合物，其中RB的至少一种情况为氢、F、–NO2、CN、或-CO2H。11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I):或其药学上可接受的盐，其中：x为1、2、3、4或5；R1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；R2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且R3的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；RA独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；RA1独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–SR、–CN、或–SCN；a为0、1、2、3或4；b为0、1或2；且R独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且Rb的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rb一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。12.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式：或其药学上可接受的盐。13.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式：或其药学上可接受的盐。14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R1为式：–(CH2)nRa，其中：n为1、2、3、4、5或6；Ra为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa2、–C(＝O)ORa2、–C(＝O)N(Raa)2、–N(Raa)2、–NC(＝O)N(Raa)2、–OC(＝O)N(Raa)2、–OC(＝O)ORa2、–SRa2、或–SO2Ra2；Ra2的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氧保护基、或硫保护基；且Raa的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或氮保护基。15.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：16.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：17.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。18.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：19.权利要求17所述的化合物，其中Ra3为式：–(CH2)cRa4，其中:c为1、2、3、4或5；且Ra4为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。20.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。21.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：其中:L1为下式的连接基：且Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。22.权利要求1所述的化合物，其中R1为：其中Ra3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；且n为0、1、2、3、4、5或6。23.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为：24.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：其中:v为0或1；且Ra5为取代或未取代的烷基。25.权利要求1-14任一项的化合物，其中R1为式：26.权利要求17、20或22任一项的化合物，其中Ra3为双环杂环。27.权利要求17、19-23或26任一项的化合物，其中Ra3为式：28.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为氢。29.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的苄基。30.权利要求29所述的化合物，其中R2为式：或其药学上可接受的盐，其中:u为1、2、3、4或5；且R2a的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR、–N(Rb)2、–NO2、–SR、或–CN。31.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的苯基。32.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为式：33.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2为式：-CH2(R2b)，其中:R2b为：5至8-元取代或未取代的环烷基，5至10-元取代或未取代的杂环基，6至14-元取代或未取代的芳基，或5至10-元取代或未取代的杂芳基。34.权利要求1-27或33任一项的化合物，其中R2为式：35.权利要求1-27或33任一项的化合物，其中R2为式：36.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为氢。37.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为F、Me、–CF3、CN、或下式的化合物：38.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为–OR。39.权利要求11-35或38任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为式：其中:Rd独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。40.权利要求39所述的化合物，其中Rd为式：41.权利要求11-35任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为式：–O(CH2)eORc1，其中:e独立地为1、2、3或4；且Rc1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。42.权利要求11-35、38或41任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为：43.权利要求11-35或38任一项的化合物，其中R3的至少一种情况为–OH。44.权利要求11-43任一项的化合物，其中RA的至少一种情况为Cl，F、–OH、–NO2、–NH2、或–CN。45.权利要求1-44任一项的化合物，其中所述化合物为式:或其药学上可接受的盐。46.权利要求1-44任一项的化合物，其中所述化合物为式：47.式(II)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:j为1、2、3、4或5；RB1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；RB2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN、或–SO2Rd1；或RB1和RB2一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；RB3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；Rd1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氧保护基、硫保护基、或–SO2R”；且Rzz的每种情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮保护基，或任选两个Rzz一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；R”的每种情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基；RB4独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、–SCN；或RB3和RB4一起形成＝O、螺-连接的、取代或未取代的碳环基、或螺-连接的、取代或未取代的杂环基；且RB5的每种情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORd1、–N(Rzz)2、–SRd1、–CN、或–SCN。48...

【专利技术属性】
技术研发人员：HL伊万斯，NB斯特伦茨，A陈，AN凯乐，E斯蒂芬，F卡巴雷罗，DV尼尔，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国,US