用于制备4-氨基茚满衍生物和相关氨基茚满酰胺的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备式(I)的4‑氨基茚满衍生物的方法(I)。本发明专利技术还涉及用于从通过上述方法获得的式(I)的4‑氨基茚满衍生物中间体开始制备具有杀真菌活性的式(II)的氨基茚满酰胺的方法(II)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备4-氨基茚满衍生物和相关氨基茚满酰胺的方法本专利技术涉及用于制备式(I)的4-氨基茚满衍生物的方法。本专利技术还涉及用于从通过上述方法获得的式(I)的4-氨基茚满衍生物中间体开始制备具有杀真菌活性的式(II)的氨基茚满酰胺的方法。
技术介绍
氨基茚满酰胺及其制备方法已被广泛报道于现有技术中，例如在JP1070479、JP1117864、JP1313402、JP2157266、JP2249966、JP3077381、JP62096471、EP199822、EP256503、EP276177、EP280275、EP569912、US5093347、WO01/53259、WO2004/018438、WO2004/039789、WO2004/072023、WO2004/103975、WO2005/075452、WO2012/084812以及WO2013/186325中。特别地，WO2013/186325公开了化合物3-二氟甲基-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺可以从4-氟苯胺和丙酮开始以四步来制备。首先使这两种化合物缩合在一起以形成经取代的二氢喹啉，然后使经取代的二氢喹啉氢化以提供相应的四氢喹啉。然后使四氢喹啉与吡唑羧酸衍生物反应并使所得化合物经受酸重排以提供相应的氨基茚满酰胺衍生物。4步制备报道于下面方案1中。方案1然而，所述方法是不令人满意的，原因是从化学的角度来看，四氢喹啉环中的仲胺很难酰化；因此，需要强加反应条件例如添加过量的碱以及使用氯化有机溶剂，以获得相应的酰基四氢喹啉。此外，该方法的总产率相对较低且导致吡唑酰基氯衍生物(其为昂贵的物质)的显著损失。还已知4-氨基茚满衍生物可以用作用于合成氨基茚满酰胺衍生物的关键中间体。这样的合成的实例可以在EP199822中找到，EP199822公开了可以通过吡唑羧酸卤化物与4-氨基茚满衍生物之间的缩合反应获得氨基茚满酰胺衍生物，如下面方案2所报道。方案2然而，在EP199822中没有关于用于制备4-氨基茚满衍生物的合成途径的指示。很少有现有技术文献实际地描述用于制备这样的4-氨基茚满衍生物的方法。例如，EP654464公开了非对映异构体富集形式的4-氨基茚满衍生物可以以四步获得，如方案3所报道：i)二氢喹啉与具有手性中心(在下面方案中用*表示)和末端离去基团LG二者的羧酸衍生物之间的缩合；ii)催化氢化以提供相应的四氢喹啉；iii)添加强酸以获得相应的4-氨基茚满衍生物；以及iv)酰胺键的水解。方案3然而，从工业的角度来看，上述用于制备4-氨基茚满衍生物的方法是不令人满意的，原因是其需要对每个步骤使用不同的溶剂(即，第9页实施例1RouteN.1中的四氢呋喃、甲醇和硫酸+水+乙酸)。因此，在任何单一反应步骤结束时将进行另外的操作以避免例如，由于剩余的化学品或溶剂所引起的后续反应混合物的污染。此外，酰基二氢喹啉和相应的四氢喹啉在非极性溶剂(例如脂族烃)中几乎不溶。因此，为了使酰基二氢喹啉完全转化为相应的四氢喹啉，需要较高的反应温度或稀释反应混合物。因此期望提供将降低成本和生产时间的用于大规模制备氨基茚满衍生物(特别是氨基茚满酰胺)的更容易的方法。
技术实现思路
现在已经出人意料地发现：通过颠倒EP654464中公开的方法的氢化步骤和缩合步骤，可以以更简单且更划算的方式制备4-氨基茚满衍生物和相应的氨基茚满酰胺。因此，本专利技术的第一个目的是用于制备式(I)的4-氨基茚满衍生物、其盐和其对映异构体的方法所述方法包括以下步骤：a)使式(IV)的1,2-二氢喹啉氢化以产生相应的式(V)的四氢喹啉b)用式RC(O)LG的羧酸衍生物使式(V)的四氢喹啉酰化以提供式(VI)的酰基衍生物化合物c)在酸性条件下使式(VI)的酰基衍生物化合物重排以产生式(VII)的酰基茚满化合物d)使式(VII)的酰基茚满化合物的酰基水解以提供期望的式(I)的4-氨基茚满，其中在所述式中：-n为在0至3的范围内选择的整数；-R为C1至C6烷基、C6至C10酰基，这些基团任选地经以下中的一者或更多者取代：C1至C6烷基、卤素原子；-LG为选自以下的离去基团：(i)羟基；(ii)卤素原子；(iii)C1至C6烷基磺酰氧基；(iv)C6至C10芳基磺酰氧基；(v)其中Ra为C1至C6烷基的RaCOO基，基团(iii)至(v)任选地经一个或更多个卤素原子取代。本专利技术的方法对象包括至少上述四个步骤，其以所述顺序进行。如被包含在本说明书中的实验数据所证明的，申请人出乎意料地发现：通过颠倒EP654464中公开的方法的氢化步骤和缩合(酰化)步骤，可以在式(I)的4-氨基茚满衍生物的整个生产过程中仅使用一种类型的有机溶剂(例如脂族烃，如庚烷)，从而简化方法并降低其成本和生产时间。此外，可以通过以下有利地进行根据本专利技术的制备方法：在不必在式(VI)和(VII)的中间体产物各自的形成步骤结束时对其进行分离和/或纯化的情况下进行步骤(a)至(c)。本专利技术因此提供了用于制备式(I)的4-氨基茚满衍生物以及通常从这些4-氨基茚满衍生物开始制备的在工业和商业上具有吸引力的其他化合物(例如可以用作杀真菌剂的式(II)的氨基茚满酰胺)的更划算的路线。根据目前要求保护的方法，在步骤(a)中，首先使式(IV)的1,2-二氢喹啉经受催化氢化，如下面方案4所报道。方案4式(IV)的化合物为可商购获得的或者可以制备，例如，如OrganicSynthesis,第III卷,第329页中所描述的。根据本专利技术的一个优选的方面，在酸性催化剂的存在下使式(III)的苯胺衍生物与丙酮缩合以提供相应的式(IV)的二氢喹啉，如下面方案5所报道。方案5相对于起始式(III)的苯胺，使式(III)的苯胺衍生物以以下量与丙酮反应：1摩尔当量至15摩尔当量，优选3摩尔当量至10摩尔当量，更优选4摩尔当量至7摩尔当量。优选地，将丙酮在以下时间期间添加至式(III)的所述苯胺衍生物中：1小时至15小时，更优选2小时至12小时，甚至更优选5小时至10小时。向由此形成的混合物中添加酸性催化剂，优选选自有机酸、无机酸或其混合物的酸性催化剂。根据本专利技术的合适的酸性催化剂的非限制性实例为：甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、四氟硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或其混合物。最优选的酸性催化剂选自四氟硼酸和对甲苯磺酸。在向式(III)的苯胺衍生物中添加丙酮期间，将反应混合物保持在以下温度下：80℃至200℃，优选100℃至180℃，更优选125℃至145℃。当反应完成时，可以根据本领域技术人员公知的方法分离并纯化由此获得的式(IV)的二氢喹啉衍生物。例如，可以用碱(例如无机碱)处理反应混合物以移除游离酸度，并通过将反应混合物与与水可略微混溶或不混溶的有机溶剂混合来对其进行萃取。期望的1,2-二氢喹啉产物可以例如通过分馏来回收。根据本专利技术的一个优选的方面，剩余的式(III)的苯胺衍生物还可以通过分馏来回收并在后续生产批次中有利地重新使用。根据本专利技术，在步骤(a)中，将式(IV)的化合物溶解在有机溶剂(优选极性有机溶剂)中，并向反应混合物中添加金属催化剂。所述金属催化剂优选为多相催化剂，更优选选自炭载钯(palladiumoncharcoal)、炭载氢氧化钯(p本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)的4‑氨基茚满衍生物、其盐和其对映异构体的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式(I)的4-氨基茚满衍生物、其盐和其对映异构体的方法包括以下步骤：a)使式(IV)的1,2-二氢喹啉氢化以产生相应的式(V)的四氢喹啉b)用式RC(O)LG的羧酸衍生物使式(V)的所述四氢喹啉酰化以获得相应的式(VI)的酰基衍生物化合物c)在酸性条件下使式(VI)的所述酰基衍生物化合物重排以产生式(VII)的酰基茚满化合物d)使式(VII)的所述酰基茚满化合物的酰基水解以获得式(I)的4-氨基茚满化合物，其中在所述式中：-n为在0至3的范围内选择的整数，-R选自C1至C6烷基或C6至C10酰基，这些基团任选地经C1至C6烷基、卤素原子中的一者或更多者取代，-LG为选自以下的离去基团：(i)羟基；(ii)卤素原子；(iii)C1至C6烷基磺酰氧基；(iv)C6至C10芳基磺酰氧基；(v)其中Ra为C1至C6烷基的RaCOO基团，基团(iii)至(v)任选地经一个或更多个卤素原子取代。2.根据前述权利要求所述的方法，其中所述氢化步骤(a)包括在氢化催化剂的存在下使溶解在有机溶剂，优选极性溶剂中的式(IV)的所述1,2-二氢喹啉与气态氢接触以获得式(V)的所述四氢喹啉。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式RC(O)LG的所述羧酸衍生物优选选自乙酰氯、乙酸酐或其混合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述步骤(b)在不添加溶剂的情况下进行。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向在所述步骤(b)结束时获得的反应混合物中添加有机溶剂，然后使所述反应混合物经受蒸馏，以移除过量的所述羧酸衍生物以及形成包含式(VI)的所述酰基衍生物化合物的浆料。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述包含式(VI)的所述酰基衍生物化合物的浆料进料至所述步骤(c)。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述步骤(c)包括将式(VI)的所述酰基衍生物化合物悬浮在有机溶剂中，以及使由此获得的悬浮体与有机酸或无机酸接触，以获得加成盐形式的式(VII)的所述酰基茚满化合物，所述有机酸或无机酸优选选自硫酸或正磷酸。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水解步骤(d)包括使式(VII)的所述酰基茚满化合物与水接触。9.根据权利要求7所述的方法，其中将包含式(VII)的所述酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·贝兰迪，詹保罗·扎纳尔迪，拉温德拉·维特豪尔·达塔尔，霍茨卡林加姆·德瓦拉詹，斯瓦米纳森·穆拉利，纳拉亚纳·斯瓦米，
申请(专利权)人：IF产品协作基金会，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL