白藜芦醇乙醇酸酯和酒石酸酯衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术属于白藜芦醇衍生化合物和组合物及其合成方法的领域。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白藜芦醇乙醇酸酯和酒石酸酯衍生物及其合成方法
本专利技术属于白藜芦醇衍生化合物和组合物及其合成方法的领域。专利技术背景白藜芦醇，也称作3,5,4’-三羟基茋，是具有下列通式的多羟基取代化合物：。其存在于红葡萄、树莓、蓝莓和某些其它植物浆果或提取物中。已知白藜芦醇是强力抗氧化剂并具有其它抗老化、抗癌和抗病毒作用。由于察觉到的其青春之泉（fountain-of-youth）性质，已将白藜芦醇并入各种化妆品配制物，如护肤霜中。但是，由于白藜芦醇略微不稳定，其容易变色。此外，最期望的是，使白藜芦醇与其它化合物反应以制备白藜芦醇衍生物，以将其如稳定性、活性和在皮肤上的有益作用之类的性质的有效性最大化。α羟基酸或AHA以它们在治疗皮肤中的有效性为人所知。该化合物上的羧酸基团有助于表皮剥脱以从皮肤表面除去死皮细胞和碎片。也据说AHA减轻与年龄相关的皮肤变化的外观，如细纹、皱纹、老年斑、色斑、黄化和皮肤松弛。但是，AHA在皮肤过度敏感的个体中也会造成皮肤刺激、发红或干燥。特别有效的AHA是乙醇酸和酒石酸。乙醇酸具有下式：且酒石酸具有下式：。用乙醇酸或酒石酸将白藜芦醇酯化提供白藜芦醇衍生物，其可以是在羟基上单-、二-或三-取代的酯以分别形成白藜芦醇单-、二-或三乙醇酸酯或其混合物，或白藜芦醇单-、二-或三酒石酸酯或其混合物。可将这样的衍生物并入化妆品组合物中以提供有益作用，如刺激胶原或原纤蛋白合成、剥脱表皮、美白皮肤、治疗痤疮或其它皮肤损伤和抑制降解胶原的基质金属蛋白酶。专利技术概述本专利技术涉及下式的化合物：其中各R独立地选自：(i)-OH(ii)或(iii)条件是所有三个R不能同时是-OH。本专利技术还涉及一种如下合成白藜芦醇和乙醇酸的酯的方法：a)使乙醇酸与二氢吡喃反应以产生四氢吡喃保护的乙醇酸，b)使所述受保护的乙醇酸与白藜芦醇反应，c)通过与乙腈反应而将所述受保护的乙醇酸脱保护；和d)任选地，通过在柱上洗脱而提纯(c)的反应产物。本专利技术还涉及一种如下合成白藜芦醇和乙醇酸的酯的方法：a)通过与碱反应而将白藜芦醇脱质子，b)如下制备α羟基受保护的乙醇酸：(i)使乙醇酸的α羟基与具有保护给体基团的化合物反应以形成受保护的α羟基乙醇酸(ii)使(i)与卤素给体化合物反应以形成反应性α羟基酰基卤，c)使(a)和(b)反应以形成α羟基受保护的白藜芦醇乙醇酸酯；和d)将所述受保护的α羟基脱保护以形成白藜芦醇乙醇酸酯。本专利技术还涉及一种合成白藜芦醇酒石酸酯的方法，其包括下列步骤：(a)通过与碱反应而将白藜芦醇脱质子，(b)如下制备α羟基受保护的酒石酸酐：(i)将酒石酸脱水以形成反应性酒石酸酐，(ii)同时使α羟基与具有保护给体基团的化合物反应以形成受保护的酒石酸酐，(c)使(a)和(b)反应以形成α羟基受保护的白藜芦醇酒石酸酯；和(d)将所述受保护的α羟基脱保护以形成白藜芦醇酒石酸酯。本专利技术还涉及一种局部组合物，其包含下式的化合物：其中各R独立地选自：(i)-OH(ii)或(iii)条件是所有三个R不能同时是-OH。详述白藜芦醇乙醇酸酯白藜芦醇和乙醇酸的酯可如下制备：a)使乙醇酸与二氢吡喃反应以产生四氢吡喃保护的乙醇酸，b)使所述受保护的乙醇酸与白藜芦醇反应，c)通过与乙腈反应而将所述受保护的乙醇酸脱保护；和d)任选地，通过在柱上洗脱而提纯(c)的反应产物。白藜芦醇和乙醇酸的酯也可如下制备：a)通过与碱反应而将白藜芦醇脱质子，b)如下制备α羟基受保护的乙醇酸：(i)使乙醇酸的α羟基与具有保护给体基团的化合物反应以形成受保护的α羟基乙醇酸(ii)使(i)与卤素给体化合物反应以形成反应性α羟基酰基卤，c)使(a)和(b)反应以形成α羟基受保护的白藜芦醇乙醇酸酯；和d)将所述受保护的α羟基脱保护以形成白藜芦醇乙醇酸酯。用于将白藜芦醇脱质子的合适的碱包括碱金属或碱土金属氢化物，如钠、钾、镁、锂等。优选使大约0.5至2摩尔，最优选1摩尔白藜芦醇与大约2至10摩尔金属氢化物，优选氢化钠反应。此外，反应条件是在室温（25℃）下在无水氩气和四氢呋喃存在下。反应条件可为1至10小时，最优选2至6小时，并产生脱质子的白藜芦醇，其中从白藜芦醇的三个羟基上除去所有三个氢。单独地，使乙醇酸与具有保护给体基团的化合物反应。最优选的是吡喃化合物，其是杂环非芳族环，特别是单-、二-、三-或四氢吡喃（其中单-、二-、三-和四-是指从吡喃环上除去的氢原子数），和短链单-、二-或三烷基卤，其中烷基是短链烷基，如甲基、乙基、丙基，且卤素是氯、氟、溴等。最优选的是二甲基氯。该反应可在吡啶、对甲苯磺酸存在下进行，并优选在室温下进行3-12小时。更优选的是，具有保护给体基团的化合物是二氢吡喃，且该烷基卤是二甲基卤，特别是二甲基氯。使大约1.5摩尔二氢吡喃与1摩尔乙醇酸反应以产生受四氢吡喃保护的α羟基乙醇酸酯。此后该反应在SOCl2、二甲基甲酰胺和二甲基氯存在下在回流条件下继续4至6小时以产生乙醇酰氯，其中α羟基受四氢吡喃保护。最终步骤是将受保护的α羟基酰基脱保护。或者，在将乙醇酸脱质子后，可通过与三苯甲基卤，如三苯甲基氯（三苯基甲基氯）反应来保护羟基，其中α羟基被三苯基甲基取代。此后该受保护的化合物与SOCl2、二甲基甲酰胺和二甲基氯在回流条件下反应大约4-6小时以产生具有三苯甲基保护的α羟基氯基团的化合物。然后，使该化合物的三苯甲基保护的酰基卤形式与脱质子的白藜芦醇反应以形成白藜芦醇乙醇酸酯，其中乙醇酸上的α羟基保持受三苯甲基保护。通过与三氟乙酸、乙二醇、二甲基硫和二甲基氯的一种或多种反应除去三苯甲基保护基以形成白藜芦醇乙醇酸酯。另一替代方案是购买市售2-羟基乙酰氯并与脱质子的白藜芦醇反应以形成白藜芦醇乙醇酸酯。这一反应在三乙胺和四氢呋喃的一种或多种存在下在室温下进行12至72小时。最终获得白藜芦醇乙醇酸酯。根据所用反应条件和反应物浓度，该白藜芦醇乙醇酸酯可被乙醇酸单-、二-或三取代或为单-、二-或三取代酯的混合物形式。在这种情况下，不同的化合物包括3-乙醇酸酯-5-4’-二羟基茋；5-乙醇酸酯-3,4’二羟基茋；4’-乙醇酸酯-3,5-二羟基茋；3,5-二乙醇酸酯-4’-羟基茋；3,4’-二乙醇酸酯-5-羟基茋；3,4’-二乙醇酸酯-5-羟基茋；4’5-二乙醇酸酯-3-羟基茋；和3,5,4’-三乙醇酸酯茋。白藜芦醇酒石酸酯可通过首先如上文在白藜芦醇乙醇酸酯的合成中所述和在相同反应条件下将白藜芦醇脱质子来合成白藜芦醇的酒石酸酯。单独地，使酒石酸在乙酸酐、乙酸或吡啶存在下在室温下反应12-48小时以产生乙酰基保护的酒石酸酐，O,O’-二乙酰基-L-酒石酸酐。或者，这一化合物可在商业上购得。此后，使1摩尔脱质子的白藜芦醇与3摩尔O,O’-二乙酰基-L-酒石酸酐反应以形成乙酰基保护的白藜芦醇酒石酸酯。通过在室温下与碳酸钾（10摩尔）和甲醇反应1-6小时而除去保护基，从而产生白藜芦醇酒石酸酯。根据反应条件和所用反应物的量，该白藜芦醇可被酒石酸单-、二-或三取代或可为单-、二-和三取代的酒石酸取代的白藜芦醇的混合物形式。在这种情况下，不同的化合物包括3-酒石酸酯-5-4’-二羟基茋；5-酒石酸酯-3,4’二羟基茋；4’-酒石酸酯-3,5-二羟基茋；3,5-二酒石酸酯-4’-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.07 US 62/3045411.下式的化合物：其中各R独立地选自：(i)-OH(ii)或(iii)条件是所有R不能同时是–OH。2.权利要求1的化合物，其中两个R独立地为(i)且一个R是(ii)且所述化合物是选自3-乙醇酸酯-5-4’-二羟基茋；5-乙醇酸酯-3,4’二羟基茋；4’-乙醇酸酯-3,5-二羟基茋；及其混合物的白藜芦醇单乙醇酸酯。3.权利要求1的化合物，其中一个R是(i)且两个R是(ii)且所述化合物是选自3,5-二乙醇酸酯-4’-羟基茋；3,4’-二乙醇酸酯-5-羟基茋；3,4’-二乙醇酸酯-5-羟基茋；4’5-二乙醇酸酯-3-羟基茋；及其混合物的白藜芦醇二乙醇酸酯。4.权利要求1的化合物，其中三个R是(ii)且所述化合物是白藜芦醇三乙醇酸酯或3,5,4’-三乙醇酸酯茋。5.权利要求1的化合物，其为化合物的混合物形式，其中：-两个R独立地为(i)且一个R是(ii)且所述化合物是选自3-乙醇酸酯-5-4’-二羟基茋；5-乙醇酸酯-3,4’二羟基茋；4’-乙醇酸酯-3,5-二羟基茋；及其混合物的白藜芦醇单乙醇酸酯；和-两个R是(i)且一个R是(ii)且所述化合物是选自3,5-二乙醇酸酯-4’-羟基茋；3,4’-二乙醇酸酯-5-羟基茋；3,4’-二乙醇酸酯-5-羟基茋；4’5-二乙醇酸酯-3-羟基茋；及其混合物的白藜芦醇二乙醇酸酯；和-三个R是(iii)且所述化合物是白藜芦醇三乙醇酸酯或3,5,4’-三乙醇酸酯茋。6.权利要求5的混合物，其另外包含白藜芦醇。7.权利要求1的化合物，其中两个R是(i)且一个R是(iii)且所述化合物是选自3-酒石酸酯-5-4’-二羟基茋；5-酒石酸酯-3,4’二羟基茋；4’-酒石酸酯-3,5-二羟基茋；及其混合物的白藜芦醇单酒石酸酯。8.权利要求1的化合物，其中一个R是(i)且两个R是(iii)且所述化合物是选自3,5-二酒石酸酯-4’-羟基茋；3,4’-二酒石酸酯-5-羟基茋；3,4’-二酒石酸酯-5-羟基茋；4’5-二酒石酸酯-3-羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：F穆罕默迪，E塔瓦索利，
申请(专利权)人：ELC管理有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US