一种7-O-糖基化杨梅素的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种7‑O‑糖基化杨梅素的制备方法。本发明专利技术所述的7‑O‑糖基化杨梅素的制备方法步骤为：一、杨梅素在乙酸钠提供的碱性条件下与乙酸酐发生乙酰化反应得到3‑6所示化合物；二、3‑6所示化合物再与溴代糖进行糖苷化反应得到3‑16所示化合物；三、3‑16所示化合物再进一步经过酸碱水解反应得到3‑15所示化合物，即7‑O‑糖基化杨梅素。本发明专利技术合成路线短，产物收率高，所用试剂低毒安全，生产成本低，适用于大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种7-O-糖基化杨梅素的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种7-O-糖基化杨梅素的制备方法。
技术介绍
杨梅素广泛存在于多种天然植物中，主要分布于葡萄科、杨梅科、蔷薇科、仙人掌科、大戟科和漆树科等，具有抗氧化、抗炎、镇痛、抗肿瘤、降血糖和保肝等多种功效，尤其在防治心血管疾病方面作用显著。鉴于其抗氧化功能及降低胆固醇等作用，欧洲特别是一些地中海国家已将杨梅素作为保健食品上市，但还未有相关药品上市，具有很大的开发和应用价值。黄酮类化合物的糖基化是近年来研究的热点，糖基化黄酮类化合物可以通过SGLT1主动运输，在细胞质内水解或可以在细胞表面水解，然后通过扩散进入细胞。两种不同化学形式的类黄酮的存在可产生有利于细胞内浓度增加的梯度常数。结果表明，糖基化部分可能通过促进类黄酮内化进入细胞增强杨梅素的药理活性。7-O-糖基化杨梅素是昆明龙津药业的一个候选药物研发课题，就我们所知，已有的7-O-糖基化杨梅素的制备工艺，从杨梅素开始，需要9步反应来合成，总收率不足1％，远远不能满足整个研发的需求和申报新药的要求。合成反应如下：因此，为满足药品研发以及潜在的市场需求，开发一种路线更短，收率更高的合成方法是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成路线短、产物收率高的7-O-糖基化杨梅素的制备方法。本专利技术所述的一种7-O-糖基化杨梅素的制备方法，步骤为：一、杨梅素在乙酸钠提供的碱性条件下与乙酸酐发生乙酰化反应得到3-6所示化合物；二、3-6所示化合物再与溴代糖进行糖苷化反应得到3-16所示化合物；三、3-16所示化合物再进一步经过酸碱水解反应得到3-15所示化合物，即7-O-糖基化杨梅素。化学反应式为：步骤一所述的乙酰化反应是将3-1所示杨梅素溶于乙酸酐中，在乙酸钠作用下于60～85℃反应4～8h，停止反应后，向体系中加入水，超声，抽滤，滤饼用有机溶剂重结晶，得到白色固体3-6所示化合物。所述的乙酸酐的用量为3-1所示化合物杨梅素和乙酸酐的摩尔比为1:20～1:25。所述的水的用量为乙酸酐和水的体积比为1:3～1:5。所述的乙酸钠的用量为7～9当量。步骤二所述的糖苷化反应是将3-6所示化合物与溴代糖溶于有机溶剂中，在催化剂作用下于25～40℃下搅拌反应10～15h，停止反应，有机溶剂萃取，取有机相，旋干有机相得粗品，有机溶剂重结晶，得白色固体3-16所示化合物。所述的催化剂为溴化汞、氧化汞、三氟甲磺酸银、氧化银或四丁基溴化铵中的一种。所述催化剂的用量为3-6所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.5～1:1.5。所述的有机溶剂为包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化合物、含氮化合物或硫化合物中的一种或几种。尤其为乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或喹啉中的一种或几种。步骤三所述的酸碱水解反应是将3-16所示的化合物加入pH值为1～2的酸性水溶液中，室温搅拌反应1～2小时，脱去乙酰基，再在pH值为10～12的碱性水溶液中室温搅拌反应1～2小时，脱去葡萄糖酸上的甲酯，旋干水相得浅绿色固体，甲醇/正己烷重结晶得3-15所示化合物。所述的酸性水溶液为无机酸或有机酸水溶液；所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一种；所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸或丁二酸中的一种。所述的碱性水溶液为无机碱或有机碱水溶液；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或钠氢中的一种；所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇钠或氨水中的一种。本专利技术合成路线短，产物收率高，所用试剂低毒安全，生产成本低，适用于大规模的工业化生产。附图说明图1为化合物3-6的1H-NMR图谱示意图。图2为化合物3-6的13C-NMR图谱示意图。图3为化合物3-16的1H-NMR图谱示意图；图4为化合物3-16的13C-NMR图谱示意图。图5为化合物3-15的1H-NMR图谱示意图。图6为化合物3-15的13C-NMR图谱示意图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步的说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或替换，均属于本专利技术的保护范围。实施例：全乙酰化杨梅素(3-6)的制备：250mL茄形瓶中依次加入化合物3-1杨梅素(5g，15.7mmol)，乙酸钠(10.3g，125mmol)，乙酸酐(32g，314mmol)，80℃回流反应6h。停止反应后，向体系中加入100mL水，超声，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得白色固体3-6所示化合物7.65g，收率85％，化合物结构确证数据详见图1和图2。全乙酰化杨梅素的7-O-糖基化制备方法之一：250mL圆底瓶中依次加入3,5,7,3’,4',5’-六乙酰氧基黄酮化合物3-6(4.0g，7mmol),氧化银(2.1g，9.1mmol)，2-溴代糖甲酯(5.6g，14mmol),喹啉40mL。35℃反应12h后，停止反应，向反应液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，转移至分液漏斗中，分出有机相，水相用乙酸乙酯100mL萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，乙醇重结晶，得白色固体3-16所示化合物3.0g。收率50％，化合物结构确证数据详见图3和图4。全乙酰化杨梅素的7-O-糖基化制备方法之二：将18g(130mmol)碳酸钾中加入80mLN,N-二甲基甲酰胺和80ml丙酮的混合溶液中，搅拌约5min后依次加入5.7g(10mmol)3,5,7,3’,4',5’-六乙酰氧基黄酮化合物3-6、1.6g(5mmol)四丁基溴化铵和12g(30mmol)2-溴代糖甲酯。25℃反应10小时。向反应液中加入150mL水和150mL乙酸乙酯，转移至分液漏斗中，分出有机相，水相用乙酸乙酯100mL萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得到全乙酰化杨梅素的7-O-糖基化粗产物，乙醇重结晶，得白色固体3-16所示化合物7.3g，产率85％，化合物结构确证数据详见图3和图4。7-O-糖基化杨梅素(3-15)的制备：100mL双颈瓶中加入3-16(2g，2.4mmol)，用2N稀盐酸调节pH至1～2，搅拌反应2h，然后再向体系中加入2mol/L氢氧化锂水溶液(10mL)，调节pH至10～12，室温搅拌1.5h后，浅绿色固体析出，过滤，得7-O-糖基化杨梅素粗品，甲醇/正己烷重结晶得3-15所示化合物，收率90％，化合物结构确证数据详见图5和图6。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7‑O‑糖基化杨梅素的制备方法，其特征在于步骤为：一、杨梅素在乙酸钠提供的碱性条件下与乙酸酐发生乙酰化反应得到3‑6所示化合物；二、3‑6所示化合物再与溴代糖进行糖苷化反应得到3‑16所示化合物；三、3‑16所示化合物再进一步经过酸碱水解反应得到3‑15所示化合物，即7‑O‑糖基化杨梅素。

【技术特征摘要】
1.一种7-O-糖基化杨梅素的制备方法，其特征在于步骤为：一、杨梅素在乙酸钠提供的碱性条件下与乙酸酐发生乙酰化反应得到3-6所示化合物；二、3-6所示化合物再与溴代糖进行糖苷化反应得到3-16所示化合物；三、3-16所示化合物再进一步经过酸碱水解反应得到3-15所示化合物，即7-O-糖基化杨梅素。2.如权利要求1所述的7-O-糖基化杨梅素的制备方法，其特征在于步骤一所述的乙酰化反应是将3-1所示杨梅素溶于乙酸酐中，在乙酸钠作用下于60～85℃反应4～8h，停止反应后，向体系中加入水，超声，抽滤，滤饼用有机溶剂重结晶，得到白色固体3-6所示化合物。3.如权利要求2所述的7-O-糖基化杨梅素的制备方法，其特征在于所述的乙酸酐的用量为3-1所示化合物杨梅素和乙酸酐的摩尔比为1:20～1:25。4.如权利要求2所述的7-O-糖基化杨梅素的制备方法，其特征在于所述的乙酸钠的用量为7～9当量。5.如权利要求1所述的7-O-糖基化杨梅素的制备方法，其特征在于步骤二所述的糖苷化反应是将3-6所示化合物与溴代糖溶于有机溶剂中，在催化剂作用下于25～40℃下搅拌反应10～15h，停止反应，有机溶剂萃取，取有机相，旋干有机相得粗品，有机溶剂重结晶，得白色固体3-16所示化合物。6.如权利要求5所述的7-O-糖基化杨梅素的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，宋立明，和芳，张伟，王琦，樊献俄，张浩，段银，王昆，
申请(专利权)人：昆明龙津药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53