抗LAG3抗体和抗原结合片段制造技术

本发明专利技术包括特异性结合人或食蟹猴LAG3的抗体及其抗原结合片段，以及其免疫球蛋白链和编码其的多核苷酸，连同包含此类抗体或片段的注射装置。包括此类抗体和片段的疫苗以及包含所述抗体和片段(例如，包括抗PD1抗体)的组合物包括在本发明专利技术中。还提供了使用此类组合物治疗或预防癌症或感染的方法。另外，用于重组表达所述抗体和片段的方法是本发明专利技术的一部分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗LAG3抗体和抗原结合片段本申请要求2015年12月16日提交的美国临时专利申请号62/268,070的权益；所述申请以其整体通过引用并入本文。本申请含有已经以ASCII格式电子提交且在此以其整体通过引用并入的序列表。所述ASCII拷贝，在2015年12月16日创建，名为24270_seqlist，且大小为44千字节。专利
本专利技术涉及抗LAG3抗体，以及本专利技术的抗体在治疗疾病诸如癌症和感染中的用途。专利技术背景LAG3(CD223)是在活化的T细胞(Huard等人，Immunogenetics39:213–217,1994)、NK细胞(Triebel等人，JExpMed171:1393–1405,1990)、B细胞(Kisielow等人，EurJImmunol35:2081–2088,2005)和浆细胞样树突细胞(Workman等人，JImmunol182:1885–1891,2009)上表达的细胞表面分子，其在这些淋巴细胞亚群的功能中发挥重要作用。此外，认为LAG3和其主要配体II类MHC之间的相互相用在调节树突状细胞功能中发挥作用(Andreae等人JImmunol168:3874–3880,2002)。近期的临床前研究已证明LAG-3在CD8T细胞耗竭中的作用(Blackburn等人NatImmunol10:29–37,2009)。如同慢性病毒感染，肿瘤抗原特异性CD4+和CD8+T细胞展现受损的效应子功能和耗竭的表型，其特征在于促炎细胞因子的产生减少和对抗原再刺激的低反应性。这由细胞外源性机制(诸如调节T细胞(Treg))和细胞内源性机制(诸如在耗竭的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)上上调的抑制性分子)介导。这些抑制性机制代表了对有效抗肿瘤免疫的强大的障碍。LAG3在耐受的TIL上表达，表明其促进肿瘤介导的免疫抑制。LAG3的抑制可以导致抗原特异性T细胞的活化增强，由此可以获得治疗益处。本领域需要拮抗LAG3活性的高效治疗性抗体，其可用于产生对肿瘤的强烈免疫应答。专利技术概述本专利技术提供了特异性结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段(例如抗体)，其包含：(a)包含SEQIDNO:3或4中所述的氨基酸序列的免疫球蛋白链的VL结构域的CDR1、CDR2和CDR3；和/或(b)包含SEQIDNO:1或2中所述的氨基酸序列的免疫球蛋白链的VH结构域的CDR1、CDR2和CDR3。例如，在本专利技术的一个实施方案中，所述抗体或片段包含轻链可变结构域和/或重链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：包含氨基酸序列：8的CDR-L1；包含氨基酸序列：9的CDR-L2；和包含氨基酸序列：10的CDR-L3；所述重链可变结构域包含：包含氨基酸序列：5的CDR-H1；包含氨基酸序列：6的CDR-H2；和包含氨基酸序列：7的CDR-H3。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含轻链可变结构域和/或轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：包含氨基酸序列：14的CDR-L1；包含氨基酸序列：15的CDR-L2；和包含氨基酸序列：16的CDR-L3；所述重链可变结构域包含：包含氨基酸序列：11的CDR-H1；包含氨基酸序列：12的CDR-H2；和包含氨基酸序列：13的CDR-H3。本专利技术还提供了特异性结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段(例如，抗体)，其包含轻链免疫球蛋白、重链免疫球蛋白或轻链和重链免疫球蛋白两者，其选自：包含与SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白，和/或包含与SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段含有包含与SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白，和/或包含与SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含：含有包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3且与SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的轻链免疫球蛋白；和/或含有包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3且与SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含：含有包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3且与SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的轻链免疫球蛋白；和/或含有包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3且与SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列具有至少90％(例如，95％、96％、97％、98％、99％或100％)氨基酸序列同一性的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段含有包含SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和/或包含SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗体或抗原结合片段含有包含SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和/或包含SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗LAG3抗体或其抗原结合片段含有包含SEQIDNO:22中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和包含SEQIDNO:21中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，所述抗LAG3抗体或其抗原结合片段含有包含SEQIDNO:24中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和包含SEQIDNO:23中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术的抗LAG3抗体或其抗原结合片段由工程改造的酵母N-连接的聚糖或CHON-连接的聚糖糖基化。本专利技术还提供了包含选自SEQIDNO:1-16和21-24的成员的氨基酸序列的多肽；以及编码此类多肽的多核苷酸、包含所述多核苷酸的载体以及包含所述多肽、抗体、抗原结合片段、载体或多核苷酸中任一种的宿主细胞。本专利技术还提供了组合物或试剂盒，其包含本专利技术的抗体、抗原结合片段、多肽、多核苷酸或载体和任选地，药学上可接受的载体或稀释剂；其任选地与另外的治疗剂组合。例如，在本专利技术的一个实施方案中，另外的治疗剂是选自以下的成员：抗癌治疗剂、免疫调节受体的抑制剂、止吐剂、MTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂、细胞毒性剂、铂试剂、EGFR抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.特异性结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a) 包含SEQ ID NO: 3或4中所述的氨基酸序列的免疫球蛋白链的VL结构域的CDR1、CDR2和CDR3；和/或(b) 包含SEQ ID NO: 1或2中所述的氨基酸序列的免疫球蛋白链的VH结构域的CDR1、CDR2和CDR3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.16 US 62/2680701.特异性结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)包含SEQIDNO:3或4中所述的氨基酸序列的免疫球蛋白链的VL结构域的CDR1、CDR2和CDR3；和/或(b)包含SEQIDNO:1或2中所述的氨基酸序列的免疫球蛋白链的VH结构域的CDR1、CDR2和CDR3。2.权利要求1的抗体或片段，其包含：(1)轻链可变结构域，其包含：包含氨基酸序列：8的CDR-L1；包含氨基酸序列：9的CDR-L2；和包含氨基酸序列：10的CDR-L3；和重链可变结构域，其包含：包含氨基酸序列：5的CDR-H1；包含氨基酸序列：6的CDR-H2；和包含氨基酸序列：7的CDR-H3；或(2)轻链可变结构域，其包含：包含氨基酸序列：14的CDR-L1；包含氨基酸序列：15的CDR-L2；和包含氨基酸序列：16的CDR-L3；和重链可变结构域，其包含：包含氨基酸序列：11的CDR-H1；包含氨基酸序列：12的CDR-H2；和包含氨基酸序列：13的CDR-H3。3.特异性结合人LAG3的抗体或其抗原结合片段，其包含选自以下的轻链免疫球蛋白和重链免疫球蛋白：(1)包含与SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白，和包含与SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的重链免疫球蛋白；或(2)包含与SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白，和包含与SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。4.权利要求3的抗体或抗原结合片段，其包含：(1)轻链免疫球蛋白，其含有包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性；和重链免疫球蛋白，其含有包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且与SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性；或(2)轻链免疫球蛋白，其含有包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，且与SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性；和重链免疫球蛋白，其含有包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3且与SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性。5.权利要求3-4中任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述序列同一性为至少95％、96％、97％、98％、99％或100％。6.权利要求5的抗体或抗原结合片段，其包含：(1)包含SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和包含SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白；或(2)包含SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和包含SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白；或(3)包含SEQIDNO:22中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和包含SEQIDNO:21中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白；或(4)包含SEQIDNO:24中所述的氨基酸序列的轻链免疫球蛋白；和包含SEQIDNO:23中所述的氨基酸序列的重链免疫球蛋白。7.权利要求1-8中任一项的抗体或片段，其由工程改造的酵母N-连接的聚糖或CHON-连接的聚糖糖基化。8.权利要求1-7中任一项的抗体或片段，其为抗体。9.多肽，其包含与选自SEQIDNO:1-16和21-24的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。10.多核苷酸，其编码权利要求9的多肽。11.载体，其包含权利要求10的多核苷酸。12.宿主细胞，其包含权利要求1-11中任一项的抗体、片段、多肽、多核苷酸或载体。13.组合物或试剂盒，其包含权利要求1-11中任一项的抗体、抗原结合片段、多肽、多核苷酸或载体，和任选地，药学上可接受的载体或稀释剂；其任选地与另外的治疗剂组合。14.疫苗，其包含抗原和药学上可接受的载体与权利要求1-8或13中任一项的抗体或片段或组合物或试剂盒的组合。15.容器或注射装置，其包含权利要求1-11、13或14中任一项的抗体、抗原结合片段、组合物、多肽、多核苷酸、载体或疫苗；任选地，其中所述容器或装置包括药学上可接受的载体或稀释剂。16.权利要求13的组合物或试剂盒，其中所述另外的治疗剂是选自以下的成员：疫苗、抗癌治疗剂、免疫调节受体的抑制剂、止吐剂、MTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂、细胞毒性剂、铂试剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、微管稳定剂、紫杉烷、CD20抑制剂、CD52抑制剂、CD30抑制剂、RANK(核因子κ-B的受体活化剂)抑制剂、RANKL(核因子κ-B配体的受体活化剂)抑制剂、ERK抑制剂、MAP激酶抑制剂、AKT抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、Bcl2抑制剂、CD22抑制剂、CD79b抑制剂、ErbB2抑制剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、抗PD1抗体或其抗原结合片段、派姆单抗、尼鲁单抗、CT-011、抗CTLA4抗体或其抗原结合片段、抗TIM3抗体或其抗原结合片段、抗CS1抗体或其抗原结合片段、依洛珠单抗、抗KIR2DL1/2/3抗体或其抗原结合片段、利瑞鲁单抗、抗CD137抗体或其抗原结合片段、乌鲁单抗、抗GITR抗体或其抗原结合片段、TRX518、抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A、抗PD-L2抗体或其抗原结合片段、抗ILT1抗体或其抗原结合片段、抗ILT2抗体或其抗原结合片段、抗CEACAM1抗体或其抗原结合片段、抗ILT3抗体或其抗原结合片段、抗ILT4抗体或其抗原结合片段、抗ILT5抗体或其抗原结合片段、抗ILT6抗体或其抗原结合片段、抗ILT7抗体或其抗原结合片段、抗ILT8抗体或其抗原结合片段、抗CD40抗体或其抗原结合片段、抗OX40抗体或其抗原结合片段、抗CD137抗体或其抗原结合片段、抗KIR2DL1抗体或其抗原结合片段、抗KIR2DL2/3抗体或其抗原结合片段、抗KIR2DL4抗体或其抗原结合片段、抗KIR2DL5A抗体或其抗原结合片段、抗KIR2DL5B抗体或其抗原结合片段、抗KIR3DL1抗体或其抗原结合片段、抗KIR3DL2抗体或其抗原结合片段、抗KIR3DL3抗体或其抗原结合片段、抗NKG2A抗体或其抗原结合片段、抗NKG2C抗体或其抗原结合片段、抗NKG2E抗体或其抗原结合片段、IL-10、抗IL10、抗TSLP、PEG化的IL-10、13-顺式-视黄酸、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、4-羟基他莫昔芬、5-脱氧尿苷、5'-脱氧-5-氟尿苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、7-羟基星形孢菌素、A-443654、醋酸阿比特龙、abraxane、ABT-578、阿考比芬、ADS-100380、阿柏西普、ALT-110、六甲蜜胺、阿米福汀、氨鲁...

【专利技术属性】
技术研发人员：RDW马勒菲特，L费亚达特迪尔曼，L梁，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US