用于利用促蠕动蛋白2激动剂和拮抗剂来治疗昼夜节律紊乱的组合物和方法技术

在替代实施方式中，提供了方法，用于：改变哺乳动物的昼夜节律性或时间性、治疗由于人类昼夜调控系统的改变引起的精神状况或症状、治疗哺乳动物的睡眠问题、或诱导睡眠或活动抑制、或引起唤醒或觉醒反应，包括将能够改变促蠕动蛋白2(PK2)表达或活性、和/或PKR2(PK2受体)、血管加压素受体(VR)和/或褪黑素受体(MR)的表达或活性的化合物或组合物给药至哺乳动物或人。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于利用促蠕动蛋白2激动剂和拮抗剂来治疗昼夜节律紊乱的组合物和方法关于联邦政府资助研究的声明本专利技术是在由NIH、DHHS颁发的拨款第DK91916号的政府支持下作出的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本专利技术大体涉及神经生物学和光生物学以及依赖昼夜节律的哺乳动物行为。在替代实施方式中，提供了组合物和方法，用于：改变哺乳动物的昼夜节律或时间性、治疗由于人类昼夜调控系统的改变引起的精神状况或症状、治疗哺乳动物的睡眠问题、或诱导睡眠或活动抑制、或引起唤醒或觉醒反应，包括将能够改变促蠕动蛋白2(PK2)表达或活性、和/或PKR2(PK2受体)、血管加压素受体(VR)和/或褪黑素受体(MR)的表达或活性的化合物或组合物给药至哺乳动物或人。在替代实施方式中，PK2激动剂给药或增加或激活了促蠕动蛋白2(PK2)、PKR2(PK2受体)、VR活性和/或MR活性的化合物或组合物给药引起或导致由哺乳动物的唤醒或觉醒反应，并且PK2拮抗剂给药或降低或失活了促蠕动蛋白2(PK2)，PKR2(PK2受体)、VR活性和/或MR活性的化合物或组合物给药引起或导致哺乳动物的活动抑制和睡眠诱导。
技术介绍
大约2％的人口罹患某些形式的昼夜节律紊乱，伴有睡眠或情绪症状。昼夜节律睡眠紊乱的其他示例包括时差和轮班工人综合症，其与内部昼夜节律系统相对于外部环境的失调有关。昼夜节律睡眠紊乱的另一个示例是睡眠周期提前障碍(ASPD)，其特征在于晚上早睡和早晨早醒(大约2-5am)。睡眠问题在一般人群中很常见，特别是对于老年人。许多老年人报告有早晨早醒，伴随有与ASPD相似的一些症状。除睡眠症状外，昼夜节律或时间性的障碍对情绪有深远的影响。现在认识到，精神紊乱中昼夜节律异常的高患病率不仅是精神症状的结果，而且还是由于昼夜节律调控系统的改变所致。季节性情感障碍的典型治疗包括抗抑郁药物和光疗法。抗抑郁药对季节性情感障碍有效性的证据是有限的。光疗法，尤其是蓝光疗法，看上去对季节性情感障碍有效。然而，光疗法是麻烦且耗时的，并且不可能成为具有慢性或复发性疾病(例如季节性情感障碍)的大多数受试者的标准疗法。视交叉上核(SCN)已被认为容纳所有哺乳动物物种的主生物钟。对于夜间哺乳动物，例如小鼠和大鼠，支持这种主张的证据非常强烈。然而，同样声称SCN容纳用来昼夜节制觉醒水平调控的主时钟的证据实际上在昼夜动物(包括人类)的情况中很有限。被充分引用的松鼠猴SCN损伤导致睡眠增加的工作(Edgar等人，1993)，被解释为SCN对昼夜动物的觉醒或唤醒促进，可能是由于视网膜-下丘脑束的并发损伤。因此，除了SCN之外的其他位置可以容纳调控昼夜动物(例如灵长类动物，包括人类)的觉醒水平的关键生物钟。
技术实现思路
在替代实施方式中，提供了用于改变哺乳动物的昼夜节律性或时间性以及利用促蠕动蛋白2激动剂和拮抗剂来治疗、改善或预防昼夜节律紊乱的组合物、制品和方法。在替代实施方式中，提供了具有如表1所公开的结构的化合物、或所述化合物的等同物、或所述化合物的立体异构体、或所述化合物的类似物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或所述化合物的生物电子等排体。其中所述化合物、所述化合物的等同物、所述化合物的立体异构体、所述化合物的类似物、所述化合物的药学上可接受的盐、或所述化合物的生物电子等排体充当PK2拮抗剂，或者充当能够降低促蠕动蛋白2(PK2)的活性或失活促蠕动蛋白2(PK2)、或能够充当PK2受体拮抗剂的化合物或组合物。在替代实施方式中，提供了包含本文提供的化合物或组合物的制剂，其中任选地，所述制剂是固体、半固体、液体、气溶胶、粉末或乳液制剂。在替代实施方式中，提供了包含本文提供的化合物或组合物的药物组合物，其中任选地所述药物组合物配制成用于肠内或肠外给药，和任选地所述化合物配制成用于体内给药；或用于肠内或肠外给药，或配置成软膏、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶剂、液体、洗剂、气溶胶或植入物，和任选地所述化合物配制成纳米颗粒或纳米脂质颗粒。在替代实施例中，提供了方法，所述方法用于：-改变哺乳动物的昼夜节律或时间性，-治疗或改善因人类昼夜节律调控系统中的或者由人类昼夜节律调控系统中功能失调或基因缺陷导致的改变、或者非野生型的人类昼夜节律调控系统或人类昼夜节律调控系统中生物反馈机制导致的精神状况或症状，-治疗或改善与昼夜节律调控相关的神经精神疾病，-治疗或改善哺乳动物的睡眠问题或睡眠障碍，-诱导睡眠或活动抑制，或引起唤醒或觉醒反应，-治疗或改善畏光，或-治疗或改善注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，-治疗、预防或改善急性或慢性疼痛的症状，-治疗、预防或改善癌症，其中任选地所述癌症是胶质母细胞瘤或胰腺癌，-治疗、预防或改善炎症疾病，其中任选地所述炎症疾病是牛皮癣或关节炎，所述方法包括：(a)提供化合物或组合物，所述化合物或所述组合物能够充当激动剂或拮抗剂，所述激动剂或所述拮抗剂用于：(1)改变促蠕动蛋白2(PK2)活性，(2)改变PKR2(PK2受体)活性，(3)改变血管加压素受体(VR)活性，其中任选地所述VR为V1a型VR或V1b型VR，或(4)改变褪黑素受体(MR)活性；和(b)将(a)的化合物或组合物中的一种或任一组合给药至有需要的哺乳动物或人，其中任选地，所述组合包含PKR2和VR；PKR2和MR；PKR2和PK2；VR和PK2；MR和PK2；MR和VR；或者PKR2、VR和MR的激动剂或拮抗剂，以及任选地，所述前动力蛋白(PK2)受体拮抗剂是如在USPN8，722，896中所公开的化合物、或具有如式1所公开的结构的化合物、或权利要求1所述的化合物；或如在美国专利申请公开第2015/0111922号、或美国专利申请公开第2014/0038968号、或USPN7,855,201(或WO2007067511，PCT/US2006/046330)中所述的化合物，以及任选地，所述褪黑素受体(MR)拮抗剂是如在USPN8,907,126或WO/2014/103998中所公开的化合物，以及任选地，所述血管加压素受体(VR)拮抗剂是如在US2016-0221944A1、US2015-0073032A1或WO/2015/036160中所公开的化合物，其中PK2激动剂给药或者能够增加或激活促蠕动蛋白2(PK2)或PKR2(PK2受体)的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的唤醒或觉醒反应，其中VR激动剂给药或者能够增加或激活VR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的唤醒或觉醒反应，其中MR激动剂给药或者能够增加或激活MR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的唤醒或觉醒反应，PK2拮抗剂给药或者能够降低或失活促蠕动蛋白2(PK2)或PKR2(PK2受体)的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的活动抑制和睡眠诱导，VR拮抗剂给药或者能够降低或失活VR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的活动抑制和睡眠诱导，MR拮抗剂给药或者能够降低或失活MR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的活动抑制和睡眠诱导，和拮抗剂给药或者能够降低或失活促蠕动蛋白2(PK2)、PKR2(PK2受体)、VR活性、和/或MR活性的化合物或组合物给药引起或导致：-治疗或改善与昼夜节律调控相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有表1所公开的结构的化合物，或所述化合物的等同物，或所述化合物的立体异构体，或所述化合物类似物，或所述化合物的药学上可接受的盐，或所述化合物生物电子等排体，其中所述化合物、所述化合物的等同物、所述化合物的立体异构体、所述化合物的类似物、所述化合物的药学上可接受的盐或所述化合物的生物电子等排体充当PK2拮抗剂、或能够降低促蠕动蛋白2(PK2)的活性或失活促蠕动蛋白2或能够充当PK2受体拮抗剂的化合物或组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.06 US 62/319,0091.一种具有表1所公开的结构的化合物，或所述化合物的等同物，或所述化合物的立体异构体，或所述化合物类似物，或所述化合物的药学上可接受的盐，或所述化合物生物电子等排体，其中所述化合物、所述化合物的等同物、所述化合物的立体异构体、所述化合物的类似物、所述化合物的药学上可接受的盐或所述化合物的生物电子等排体充当PK2拮抗剂、或能够降低促蠕动蛋白2(PK2)的活性或失活促蠕动蛋白2或能够充当PK2受体拮抗剂的化合物或组合物。2.一种制剂，所述制剂包含权利要求1所公开的化合物或组合物，其中任选地，所述制剂是固体、半固体、液体、气溶胶、粉末或乳液制剂。3.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所公开的化合物或组合物，其中，任选地所述药物组合物配制成用于肠内或肠外给药，和任选地所述化合物配制成用于体内给药；或用于肠内或肠外给药，或配置成软膏、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶剂、液体、洗剂、气溶胶或植入物，和任选地所述化合物配制成纳米颗粒或纳米脂质颗粒。4.一种方法，所述方法用于：-改变哺乳动物的昼夜节律或时间性，-治疗或改善因人类昼夜节律调控系统中的或者由人类昼夜节律调控系统中功能失调或基因缺陷导致的改变、或者非野生型的人类昼夜节律调控系统或人类昼夜节律调控系统中生物反馈机制导致的精神状况或症状，-治疗或改善与昼夜节律调控相关的神经精神疾病，-治疗或改善哺乳动物的睡眠问题或睡眠障碍，-诱导睡眠或活动抑制，或引起唤醒或觉醒反应，-治疗或改善畏光，或-治疗或改善注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，-治疗、预防或改善急性或慢性疼痛的症状，-治疗、预防或改善癌症，其中任选地所述癌症是胶质母细胞瘤或胰腺癌，-治疗、预防或改善炎症疾病，其中任选地所述炎症疾病是牛皮癣或关节炎，所述方法包括：(a)提供化合物或组合物，所述化合物或所述组合物能够充当激动剂或拮抗剂，所述激动剂或所述拮抗剂用于：(1)改变促蠕动蛋白2(PK2)活性，(2)改变PKR2(PK2受体)活性，(3)改变血管加压素受体(VR)活性，其中任选地所述VR为V1a型VR或V1b型VR，或(4)改变褪黑素受体(MR)活性；和(b)将(a)的化合物或组合物中的一种或任一组合给药至有需要的哺乳动物或人，其中任选地，所述组合包含PKR2和VR；PKR2和MR；PKR2和PK2；VR和PK2；MR和PK2；MR和VR；或者PKR2、VR和MR的激动剂或拮抗剂，以及任选地，所述前动力蛋白(PK2)受体拮抗剂是如在USPN8,722,896中所公开的化合物、或具有如式1所公开的结构的化合物、或权利要求1所述的化合物；或如在美国专利申请公开第2015/0111922号、或美国专利申请公开第2014/0038968号、或USPN7,855,201(或WO2007067511，PCT/US2006/046330)中所述的化合物，以及任选地，所述褪黑素受体(MR)拮抗剂是如在USPN8,907,126或WO/2014/103998中所公开的化合物，以及任选地，所述血管加压素受体(VR)拮抗剂是如在US2016-0221944A1、US2015-0073032A1或WO/2015/036160中所公开的化合物，其中PK2激动剂给药或者能够增加或激活促蠕动蛋白2(PK2)或PKR2(PK2受体)的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的唤醒或觉醒反应，其中VR激动剂给药或者能够增加或激活VR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的唤醒或觉醒反应，其中MR激动剂给药或者能够增加或激活MR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的唤醒或觉醒反应，PK2拮抗剂给药或者能够降低或失活促蠕动蛋白2(PK2)或PKR2(PK2受体)的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的活动抑制和睡眠诱导，VR拮抗剂给药或者能够降低或失活VR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的活动抑制和睡眠诱导，MR拮抗剂给药或者能够降低或失活MR活性的化合物或组合物给药引起或导致人或哺乳动物的活动抑制和睡眠诱导，和拮抗剂给药或者能够降低或失活促蠕动蛋白2(PK2)、PKR2(PK2受体)、VR活性、和/或MR活性的化合物或组合物给药引起或导致：-治疗或改善与昼夜节律调控相关的神经精神疾病，-治疗或改善畏光，或-治疗或改善注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，-治疗、预防或改善急性或慢性疼痛的症状，-治疗、预防或改善癌症，其中任选地所述癌症是胶质母细胞瘤或胰腺癌，-治疗、预防或改善炎症疾病，其中任选地，所述炎症疾病是牛皮癣或关节炎。5.如权利要求4所述的方法，其中与昼夜节律的调控相关的所述神经精神疾病包括：情绪障碍；抑郁；时差；轮班工人综合症；睡眠周期提前障碍(ASPD)；季节性情感障碍(SAD)；家族性睡眠周期提前综合征；延迟睡眠阶段型、不规则睡眠-觉醒型或非24小时睡眠-觉醒型昼夜节律睡眠障碍。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或组合物配制成药物组合物，任选地配制成用于肠内或肠外给药，任选地配制成用于体内给药或口服给药、粘膜给药或鼻内给药，任选地配制成软膏、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、软膏、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮液、液体、洗剂、气溶胶或植入物，并且任选地所述化合物配制成颗粒、脂质体、纳米颗粒或纳米脂质颗粒。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或组合物配制成用于注射，任选地通过皮下(IC)、肌肉(IM)、静脉(IV)和/或皮内注射或输注。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或组合物配制成用于局部或粘膜给药，任选地配制成凝胶、外用药、软膏、喷雾剂、滴眼剂或软膏。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物、化合物或制剂通过口服、肠外、通过吸入喷雾、经鼻、局部、鞘内、鞘内、脑内、硬膜外、颅内或直肠给药。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述激动剂或拮抗剂组合物或化合物是抗体，所述抗体特异性结合促蠕动蛋白2(PK2)、PKR2(PK2受体)、血管加压素受体(VR)或褪黑素受体(MR)，并且要么抑制PK2、PKR2、VR或MR活性或表达，要么增加或维持PK2、PKR2、VR或MR活性或表达。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述激动剂或拮抗剂组合物或化合物是核酸，所述核酸特异性结合促蠕动蛋白2(PK2)、PKR2(PK2受体)、血管加压素受体(VR)、或褪黑素受体(MR)基因或转录物；和/或要么抑制PK2、PKR2、VR或MR活性或表达，要么增加或维持PK2、PKR2、VR或MR活性或表达，并且任选地，所述拮抗剂是抑制性核酸，其中任选地，所述抑制性核酸是siRNA或反义寡核苷酸。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述激动剂或拮抗剂组合物或化合物是小分子、蛋白质、肽、碳水化合物或脂质，所述小分子、所述蛋白质、所述肽、所述碳水化合物或所述脂质特异性结合促蠕动蛋白2(PK2)、PKR2(PK2受体)、血管加压素受体(VR)或褪黑素受体(MR)基因或转录物，和/或要么抑制PK2、PKR2、VR或MR活性或表达，要么增加或维持PK2、PKR2、VR或MR活动或表达。13.一种治疗组合，用于-改变哺乳动物的昼夜节律或时间性，-治疗或改善因人类昼夜节律调控系统中的或者由人类昼夜节律调控系统中功能失调或基因缺陷...

【专利技术属性】
技术研发人员：周群勇，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US