缺乏至少两种非必需氨基酸的膳食产品制造技术

本发明专利技术涉及包含多种氨基酸的膳食产品，其中所述膳食产品包含所有必需氨基酸，并且其中所述膳食产品基本上缺乏至少两种非必需氨基酸；其在癌症治疗中的方法和用途；对于这样的应用的分层方法和生物标志物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缺乏至少两种非必需氨基酸的膳食产品专利
本专利技术总体上涉及用于治疗癌症的膳食疗法的领域。更具体地，本专利技术涉及改变饮食中氨基酸的水平，以便治疗癌症并改进现有的癌症疗法。本专利技术还涉及用于鉴定将受益于用于治疗癌症的膳食疗法的患者的生物标志物，以及使用所述生物标志物的方法和试剂盒。专利技术背景癌症是一种细胞经历不受控制的生长、超过正常细胞生长极限地生长和分裂的疾病。这些细胞可以侵入并破坏周围的组织。此外，癌细胞可以转移，其中它们可以通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他区域。癌症治疗可以涉及外科手术切除肿瘤、放射疗法缩小肿瘤尺寸或者药物疗法/化学疗法，使用药物或其他医药治疗癌症。癌症的存活率因癌症类型而异；然而，对于已经转移的癌症来说，存活率特别低。对此的一个关键原因是以下事实：药物疗法/化学疗法治疗经常失败，很少彻底根除癌症。正常的非癌细胞只能耐受一定剂量的药物治疗剂/化学治疗剂，导致使用癌症治疗的次优剂量以防止过多的不良副作用。使问题复杂的是，与正常细胞相比，剂对于癌细胞具有受限的选择性，并且癌细胞可能在治疗期间对药物治疗剂/化学治疗剂产生抗性。存活的癌细胞通常仍然能够经历不受控制的增殖，并且癌症持续存在。这导致研究人员寻找治疗癌症的新方法。在近些年，注意力已经转向癌症代谢，并且特别是癌细胞如何不同于正常细胞，从而呈现出通常与疾病相关联的快速、不受控制的细胞生长。很明显，癌症可以重新编程它们的代谢，以便能够生长、产生新细胞以及适应代谢压力。在治疗癌症时，可以靶向特定代谢通路的酶，或者可选地，可以靶向通路中使用的化学物质和/或代谢物。蛋白质是细胞的关键组分，并且蛋白质合成通路是癌细胞生长的关键。蛋白质可以从氨基酸合成，并且在哺乳动物中有20种已知的生物学上有活性的氨基酸。这些可以在体内合成(非必需氨基酸)，但不能合成的那些是饮食的必需组分(必需氨基酸)。癌细胞高度依赖利用非必需氨基酸来支持增殖。一些癌症可以从头合成这些来支持增殖，而另一些则依赖于外源氨基酸的吸收。(JasonW.Locasale,NatureReviewsCancer,2013,13,572-583；R.Possemato等人，Nature,2011476,346-350；O.Maddocks等人，Nature,2013,493,542-546；C.Labuschagne等人，CellRep.2014,22,7(4),1248-58)。非必需氨基酸用于蛋白质合成以及癌细胞生长所必需的许多其他合成代谢过程。癌症对外源氨基酸的依赖有被开发以通过限制饮食中氨基酸的水平来调节癌症可以获得的外源氨基酸的量来治疗癌症的潜力。癌细胞对于生长和存活所需的必要组分的饥饿，可能具有预防癌症生长或诱导癌细胞死亡的效果。这可以单独用作一种疗法，或者与其他策略诸如放射疗法和药物疗法/化学疗法联合使用。这种策略将要求改进的癌症类型分类方法，以便鉴定可能受益于这种疗法的患者和患者群体。因此，仍然存在对于改进的鉴定将受益于代谢靶向疗法的患者和患者群体的方法的需要。公开内容的简述根据本专利技术，提供了包含多种氨基酸的膳食产品，其中该膳食产品包含所有必需氨基酸，并且其中该膳食产品基本上缺乏至少两种非必需氨基酸。合适地，膳食产品可以包含至少9种氨基酸。至少一种基本上缺乏的非必需氨基酸可以选自由甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和精氨酸组成的组。至少两种基本上缺乏的非必需氨基酸可以包含两种或更多种以下氨基酸：甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和精氨酸。合适地，膳食产品可以基本上缺乏：a.甘氨酸、丝氨酸和半胱氨酸；b.甘氨酸、丝氨酸和精氨酸；c.甘氨酸、丝氨酸和酪氨酸；d.甘氨酸、丝氨酸、精氨酸和半胱氨酸；e.甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸和半胱氨酸；f.半胱氨酸和精氨酸；g.半胱氨酸和酪氨酸；h.半胱氨酸和甘氨酸；i.半胱氨酸、酪氨酸和精氨酸；或j.甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。合适地，膳食产品还可以包含一种或更多种大量营养元素和/或一种或更多种微量营养元素。膳食产品还可包含在低于25mg/kg受试者体重/天或低于20mg/kg/天或低于18mg/kg/天或低于16mg/kg/天的水平的甲硫氨酸。本专利技术的膳食产品可以配制成基于平均每日总蛋白质消耗至少提供每日推荐摄入量的必需氨基酸(任选的甲硫氨酸除外)。本专利技术的膳食产品可以是固体或饮料(beverage)的形式。本专利技术还提供了制备本专利技术膳食产品的工艺，其中将组分溶解或分散在水中并喷雾干燥。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本专利技术的膳食产品或根据本专利技术生产的膳食产品以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。合适地，本专利技术的药物组合物还可以包含选自以下的治疗剂：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和化学治疗剂。治疗剂可以抑制OXPHOS和/或可以增加活性氧物质和/或可以降低抗氧化剂防御。在另一方面，本专利技术提供了本专利技术的膳食产品或根据本专利技术的工艺生产的膳食产品或本专利技术的药物组合物，用于在癌症治疗中使用。癌症可以选自由肠癌、结肠直肠癌、肝癌、肺癌、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病和乳腺癌组成的组。癌症可以对于野生型KRAS是阳性的。癌症可以已经解除了对cMyc表达的调控。膳食产品可以基本上缺乏丝氨酸和/或甘氨酸。癌症可以与MTAP表达的下调相关联，并且任选地，膳食产品可以具有降低的水平的半胱氨酸或者基本上缺乏半胱氨酸。合适地，用于在癌症治疗中使用的膳食产品可以与治疗剂组合使用，所述治疗剂选自以下：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂、化学治疗剂、氨基酸代谢/周转/相互转化抑制剂、非必需氨基酸生物合成抑制剂、氨基酸转运抑制剂、促进氨基酸降解的酶或药物或螯合(sequester)氨基酸的物质。治疗剂可以抑制OXPHOS和/或可以增加活性氧物质和/或可以降低抗氧化剂防御。在另一方面，本专利技术提供了本专利技术的膳食产品或根据本专利技术生产的膳食产品或本专利技术的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。合适地，癌症可以选自由结肠直肠癌、淋巴瘤、肝癌、肺癌、骨肉瘤和乳腺癌组成的组。癌症可以对于野生型KRAS是阳性的，和/或癌症可以已经解除了对cMyc表达的调控和/或下调了MTAP表达。合适地，本专利技术的膳食产品可以基本上缺乏丝氨酸、甘氨酸或丝氨酸和甘氨酸。合适地，本专利技术的膳食产品可以具有降低的水平的半胱氨酸或者可以基本上缺乏半胱氨酸。合适地，膳食产品可以与一种或更多种治疗剂组合使用，所述治疗剂选自：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和化学治疗剂。治疗剂可以抑制OXPHOS和/或可以增加活性氧物质和/或可以降低抗氧化剂防御。在另一方面，本专利技术涉及在受试者中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的本专利技术的膳食产品或根据本专利技术生产的膳食产品或本专利技术的药物组合物。合适地，癌症可以选自由结肠直肠癌、肝癌、骨肉瘤、肺癌、淋巴瘤和乳腺癌组成的组。癌症可以对野生型KRAS是阳性的，和/或可以已经解除了对cMyc表达的调控。膳食产品可以基本上缺乏丝氨酸和/或甘氨酸。膳食产品可以与一种或更多种治疗剂组合使用，所述治疗剂选自：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和化学治疗剂。治疗剂可以抑制OXPHOS和/或可以增加活性氧物质和/或可以降低抗氧化剂防御。合适地，在本专利技术的所有方面，膳食产品可以是对于受试者的唯一营养本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种膳食产品，所述膳食产品包含多种氨基酸，其中所述膳食产品包含所有必需氨基酸，并且其中所述膳食产品基本上缺乏至少两种非必需氨基酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.23 GB 1603098.3;2016.05.27 GB 1609441.91.一种膳食产品，所述膳食产品包含多种氨基酸，其中所述膳食产品包含所有必需氨基酸，并且其中所述膳食产品基本上缺乏至少两种非必需氨基酸。2.根据权利要求1所述的膳食产品，其中所述膳食产品包含至少12种氨基酸。3.根据权利要求1至2所述的膳食产品，其中至少一种所述基本上缺乏的非必需氨基酸选自由甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和精氨酸组成的组。4.根据权利要求1至3中任一项所述的膳食产品，其中所述至少两种基本上缺乏的非必需氨基酸包含两种或更多种以下氨基酸：甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和精氨酸。5.根据前述权利要求中任一项所述的膳食产品，其中所述膳食产品基本上缺乏：a.甘氨酸、丝氨酸和半胱氨酸；b.甘氨酸、丝氨酸和精氨酸；c.甘氨酸、丝氨酸和酪氨酸；d.甘氨酸、丝氨酸、精氨酸和半胱氨酸；e.甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸和半胱氨酸；f.半胱氨酸和精氨酸；g.半胱氨酸和酪氨酸；h.半胱氨酸和甘氨酸；i.半胱氨酸、酪氨酸和精氨酸；或j.甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。6.根据前述权利要求中任一项所述的膳食产品，其中所述膳食产品还包含一种或更多种大量营养元素和/或一种或更多种微量营养元素。7.根据前述权利要求中任一项所述的膳食产品，其中所述膳食产品还包含低于25mg/kg/天的水平的甲硫氨酸。8.根据前述权利要求中任一项所述的膳食产品，其中所述产品配制成至少提供基于平均每日总蛋白质消耗的每日推荐摄入量的必需氨基酸。9.根据前述权利要求中任一项所述的膳食产品，其中所述膳食产品是固体或饮料的形式。10.制备根据前述权利要求中任一项所述的膳食产品的工艺，其中将组分溶解或分散在水中并喷雾干燥。11.一种药物组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的膳食产品或根据权利要求10所产生的膳食产品以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物还包含选自以下的治疗剂：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和化学治疗剂。13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述治疗剂抑制OXPHOS和/或增加活性氧物质和/或降低抗氧化剂防御。14.根据权利要求1至9中任一项所述的膳食产品或根据权利要求10产生的膳食产品或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物，用于在疗法中使用。15.根据权利要求1至9中任一项所述的膳食产品或根据权利要求10产生的膳食产品或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物，用于在癌症治疗中使用。16.根据权利要求15所述的用于使用的膳食产品，其中所述癌症选自由结肠直肠癌、肝癌、骨肉瘤、肺癌、淋巴瘤和乳腺癌组成的组。17.根据权利要求15或权利要求16所述的用于使用的膳食产品，其中所述癌症对野生型KRAS呈阳性。18.根据权利要求15至17中任一项所述的用于使用的膳食产品，其中所述癌症已经解除了对cMyc表达的调控。19.根据权利要求15至18中任一项所述的用于使用的膳食产品，其中所述癌症已经下调了MTAP表达。20.根据权利要求15至19中任一项所述的用于使用的膳食产品，其中所述膳食产品基本上缺乏丝氨酸和/或甘氨酸。21.根据权利要求15至20中任一项所述的用于使用的膳食产品，其中所述膳食产品与选自以下的治疗剂组合使用：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和化学治疗剂。22.根据权利要求21所述的用于使用的膳食产品，其中所述治疗剂抑制OXPHOS和/或增加活性氧物质和/或降低抗氧化剂防御。23.根据权利要求1至9中任一项所述的膳食产品或根据权利要求10产生的膳食产品或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物在制备用于癌症治疗的药物中的用途。24.根据权利要求23所述的用途，其中所述癌症选自由结肠直肠癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、骨肉瘤和乳腺癌组成的组。25.根据权利要求22或权利要求23所述的用途，其中癌症对野生型KRAS呈阳性。26.根据权利要求22至24中任一项所述的用途，其中所述癌症已经解除了对cMyc表达的调控。27.根据权利要求22至26中任一项所述的用途，其中所述膳食产品基本上缺乏丝氨酸和/或甘氨酸。28.根据权利要求22至27中任一项所述的用途，其中所述膳食产品与选自以下的治疗剂组合使用：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和化学治疗剂。29.根据权利要求28所述的用途，其中所述治疗剂抑制OXPHOS和/或增加活性氧物质和/或降低抗氧化剂防御。30.一种治疗受试者中的癌症的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的膳食产品或根据权利要求10产生的膳食产品或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自由结肠直肠癌、肝癌、肺癌、骨肉瘤、淋巴瘤和乳腺癌组成的组。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症对野生型KRAS呈阳性。33.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症已经解除了对cMyc表达的调控。34.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症已经下调了MTAP表达。35.根据权利要求30所述的方法，其中所述膳食产品基本上缺乏丝氨酸和/或甘氨酸。36.根据权利要求30所述的方法，其中所述膳食产品与选自以下的治疗剂组合使用：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和化学治疗剂。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述治疗剂抑制OXPHOS和/或增加活性氧物质。38.根据权利要求30所述的方法，其中所述膳食产品是受试者的唯一营养来源。39.根据权利要求30所述的方法，其中所述治疗在至少24小时的时间段施用或者施用直到观察到治疗终点。40.根据权利要求30所述的方法，其中所述膳食产品每天施用1次和6次之间。41.根据权利要求40所述的方法，其中通过每天的施用方案至少满足必需氨基酸的推荐的每日量。42.KRAS或MTAP作为生物标志物鉴定对癌症治疗响应或敏感的患者或患者群体的用途，所述癌症治疗包括基本上缺乏丝氨酸的饮食。43.根据权利要求42所述的用途，其中所述癌症治疗包括基本上缺乏丝氨酸和甘氨酸的饮食。44.根据权利要求42或权利要求43所述的用途，其中所述癌症治疗进一步包括施用选自以下的治疗剂：癌细胞生长抑制剂、放射治疗剂和/或化学治疗剂。45.一种鉴定对癌症治疗具有降低可能性的响应性或敏感性的受试者的方法，所述癌症治疗包括基本上缺乏丝氨酸的饮食，所述方法包括：a)确定从所述受试者分离的生物样品...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利弗·马多克斯，凯伦·屋斯登，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB