一种普拉多沙星的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体为一种普拉多沙星的制备方法。本发明专利技术通过以4‑氟‑3‑氯‑2‑硝基苯胺为原料通过环化，还原等制备普拉多沙星(8‑氰基‑1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(八氢化‑6H‑吡咯并[3，4‑b]吡啶‑6‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸)，该路线反应原材料廉价易得，合成路线简单，后处理易操作，仅需6步即可实现目标产物普拉多沙星，反应转率化高，反应过程简单易操作，所得产品纯度较高。

【技术实现步骤摘要】
一种普拉多沙星的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种普拉多沙星的制备方法。
技术介绍
喹诺酮类是一类较新的合成杀菌剂。按专利技术先后及抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代，各代都是以前代为基础，在抗菌方面逐渐地扩大。其中氟喹诺酮类药物是在喹诺酮结构的6位上添加了氟原子，7位上引入了哌嗪环或者其他衍生物后，形成的新一代喹诺酮类药物，目前是以氟喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星为重点，其具有抗菌谱广(对革兰氏阳性菌的作用强于环丙沙星和氧氟沙星；研究发现莫西沙星、加替沙星对革兰氏阴性菌的作用也较强。)。喹诺酮第四代药物的上市临床使用结果表明，该类药物的不良反应相对于以前有所下降，在临床中取得了较好的效果。沙星类药物的研发一直是科研工作者的重点。普拉多沙星(Pradofloxacin)是在第四代沙星类药物的基础上进行改进的新一代沙星药物，CAS：195532-12-8，中文名：8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，分子式：C21H21FN4O3，分子量：396.41，结构式如下：现有技术路线中使用的原料成本很高，每一步操作难度较大，且需要七步才可以实现目标产物，反应路线如下：
技术实现思路
为解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的目的在于提供一种普拉多沙星的制备方法。所述方法具有安全易操作、后处理简单、收率高、成本低、步骤少的特点，反应路线如下：本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种普拉多沙星的制备方法，包括如下步骤：(1)将3-氯-4-氟-2-硝基苯胺溶解在非质子化溶剂，加入2-5当量的甲叉类试剂，50～120℃搅拌4～6小时后，然后加入0.1-0.5当量的酸，80℃～200℃反应10～48小时即得产物7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(2)将7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在质子化溶剂中，然后加入1-5当量还原试剂，-10～10℃反应13～16小时，抽滤，旋干溶剂，即得目标产物8-氨基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(3)将产物8-氨基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在溶剂中，-20～-10℃加入3-8当量的亚硝酸和/或亚硝酸盐，2小时后加入2-9当量的酸或氟硼酸盐；-20～-10℃搅拌反应15～18小时后，加入2-5当量的腈化物，0～10℃搅拌5～7小时，用pH调节剂调pH至中性，分液，有机层旋干即得目标产物7-氯-8-氰基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(4)将7-氯-8-氰基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯用溶剂溶解后，加入1-5当量的卤环丙烷，加入2-6当量的催化剂，30～60℃搅拌5～6小时，旋干溶剂，水洗得目标产物7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(5)将7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯用溶剂溶解后，加入1-5当量的八氢吡咯并[3,4-b]吡啶，加入2-6当量的催化剂50～80℃反应5～6小时后，将溶剂旋干，水洗得产物8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,2,3,-4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(6)将8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在质子化溶剂中，加入碱性溶液，30～50℃搅拌5～6小时，旋干溶剂，抽滤即得最终产物8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。步骤(1)所述非质子化溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或几种。步骤(1)所述甲叉类试剂包括2-(3-甲氧基烯丙叉)丙二酸二甲酯、乙氧甲叉硝基乙酸乙酯、甲氧基丙二酸甲乙酯、甲酰氨基丙二酸二乙酯、甲氧亚甲基丙二酸二甲酯、2-甲酰基丙二酸二乙酯、亚乙基丙二酸二甲酯、亚乙基丙二酸二乙酯、乙氧基甲叉丙二酸二乙脂中的一种或几种。步骤(1)所述的酸包括盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、对氯苯甲酸中的一种或几种。步骤(2)所述质子化溶剂包括水、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯甲醇中的一种或几种。步骤(2)所述还原试剂包括锌粉、铁粉、镁粉、钯碳、硼氢化钠中的一种或几种。步骤(3)所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷、正己烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、六氟苯中的一种或几种。步骤(3)所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂、亚硝酸钙中的一种或几种。步骤(3)所述酸包括硅酸、氟硼酸、硫酸、盐酸、柠檬酸中的几种；所述氟硼酸盐包括氟硼酸铵、氟硼酸锂、氟硼酸钠中的一种或几种。步骤(3)所述腈化物包括腈化钾、腈化亚铜、腈化亚铁中的一种或几种。步骤(3)所述pH调节剂包括三乙胺、乙二胺、二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠中的一种或几种。步骤(4)所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷、正己烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜中的一种或几种。步骤(4)所述催化剂包括三乙胺、二乙胺、异丙胺、二异丙胺、正丁胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或几种。步骤(5)所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷、正己烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。步骤(5)所述催化剂包括三乙胺、二乙胺、异丙胺、二异丙胺、正丁胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或几种。步骤(6)所述质子化溶剂包括水、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯甲醇中的一种或几种。步骤(6)所述碱性溶液包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾中的一种或几种的溶液。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点及有益效果：本专利技术所述方法具有反应原材料廉价易得，合成路线简单，安全易操作，后处理易操作，步骤少的特点。本专利技术仅需6步即可实现目标产物普拉多沙星，反应转率化高，反应过程简单易操作，所得产品纯度较高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例中使用的起始原料均能从市场上购买得到。实施例1(1)7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备氮气保护下加入30克(0.34摩尔)3-氯-4-氟-2-硝基苯胺到500毫升带回流冷凝管的干燥三口圆底烧瓶中，加入二甲基亚砜搅拌溶解；加入2当量(60g)的2-(3-甲氧基烯丙叉)丙二酸二甲酯，60℃搅拌6小时后，加入0.5当量(15g)的硫酸，180℃反应20小时即得产物7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯，产率90％。600M核磁共振数据：1HNMR(DMSO-D6，TMS)δ(ppm)：12.83(s，1H)，7.65(s，1H)，4.24(m，2H)，1.26(m，3H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普拉多沙星的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将3‑氯‑4‑氟‑2‑硝基苯胺溶解在非质子化溶剂，加入2‑5当量的甲叉类试剂，50～60℃搅拌4～6小时后，然后加入0.1‑0.5当量的酸，80℃～200℃反应10～48小时即得产物7‑氯‑6‑氟‑8‑硝基‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯；(2)将7‑氯‑6‑氟‑8‑硝基‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯溶解在质子化溶剂中，然后加入1‑5当量还原试剂，‑10～10℃反应13～16小时，抽滤，旋干溶剂，即得目标产物8‑氨基‑7‑氯‑6‑氟‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯；(3)将产物8‑氨基‑7‑氯‑6‑氟‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯溶解在溶剂中，‑20～‑10℃加入3‑8当量的亚硝酸和/或亚硝酸盐，2小时后加入2‑9当量当量的酸或氟硼酸盐；搅拌反应15～18小时后，加入2‑5当量的腈化物，0～10℃搅拌5～7小时，用pH调节剂调pH至中性，分液，有机层旋干即得目标产物7‑氯‑8‑氰基‑6‑氟‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯；(4)将7‑氯‑8‑氰基‑6‑氟‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯用溶剂溶解后，加入1‑5当量的卤环丙烷，加入2‑6当量的催化剂，30～60℃搅拌5～6小时，旋干溶剂，水洗得目标产物7‑氯‑8‑氰基‑1‑环丙基‑6‑氟‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯；(5)将7‑氯‑8‑氰基‑1‑环丙基‑6‑氟‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯用溶剂溶解后，加入1‑5当量的八氢吡咯并[3,4‑b]吡啶，加入2‑6当量的催化剂50～80℃反应5～6小时后，将溶剂旋干，水洗得产物8‑氰基‑1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(八氢化‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基)‑4‑氧代‑1,2,3,‑4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯；(6)将8‑氰基‑1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(八氢化‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基)‑4‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑3‑羧酸乙酯溶解在质子化溶剂中，加入碱性溶液，30～50℃搅拌5～6小时，旋干溶剂，抽滤即得最终产物8‑氰基‑1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(八氢化‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸。...

【技术特征摘要】
1.一种普拉多沙星的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将3-氯-4-氟-2-硝基苯胺溶解在非质子化溶剂，加入2-5当量的甲叉类试剂，50～60℃搅拌4～6小时后，然后加入0.1-0.5当量的酸，80℃～200℃反应10～48小时即得产物7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(2)将7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在质子化溶剂中，然后加入1-5当量还原试剂，-10～10℃反应13～16小时，抽滤，旋干溶剂，即得目标产物8-氨基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(3)将产物8-氨基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在溶剂中，-20～-10℃加入3-8当量的亚硝酸和/或亚硝酸盐，2小时后加入2-9当量当量的酸或氟硼酸盐；搅拌反应15～18小时后，加入2-5当量的腈化物，0～10℃搅拌5～7小时，用pH调节剂调pH至中性，分液，有机层旋干即得目标产物7-氯-8-氰基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(4)将7-氯-8-氰基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯用溶剂溶解后，加入1-5当量的卤环丙烷，加入2-6当量的催化剂，30～60℃搅拌5～6小时，旋干溶剂，水洗得目标产物7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(5)将7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯用溶剂溶解后，加入1-5当量的八氢吡咯并[3,4-b]吡啶，加入2-6当量的催化剂50～80℃反应5～6小时后，将溶剂旋干，水洗得产物8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,2,3,-4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；(6)将8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在质子化溶剂中，加入碱性溶液，30～50℃搅拌5～6小时，旋干溶剂，抽滤即得最终产物8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。2.根据权利要求1所述的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：周琢强，张艳虎，蒋红霞，杨晓云，赵鹏达，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44