用于治疗卵巢癌的药物组合物及其相关制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含百里香醌和二氢杨梅素的药物组合物，及其在卵巢癌治疗中的应用；属于药物领域。其包含百里香醌和二氢杨梅素。所述百里香醌和二氢杨梅素的摩尔比为1:0.1‑10。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗卵巢癌的药物组合物及其相关制剂
本专利技术涉及一种包含百里香醌和二氢杨梅素的药物组合物，及其在卵巢癌治疗中的应用；属于药物领域。
技术介绍
卵巢癌是女性第二大常见癌症。但由于缺乏特异性的症状，卵巢癌初期难以诊断，导致临床上被确诊的卵巢癌通常为晚期并伴随广泛的转移，且预后差。因此卵巢癌成为致死率最高的妇科癌症。目前，全球范围的卵巢癌5年生存期仅为25％-30％。约有90％的卵巢癌是卵巢表面上皮及输卵管上皮细胞来源的，且80％的卵巢上皮癌为浆液性乳头状癌。对于多数晚期卵巢癌，临床上常用铂类药物进行化疗，但耐药性问题一直难以克服，导致疗效不佳。此外，临床上的治疗方案多是基于美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork)所发布的恶性肿瘤临床实践指南进行设计，其基础研究多数针对的是西方国家族群，而针对亚裔族群的尤其是我国人民的研究较为缺乏。百里香醌(Thymoquinone,TQ)是中药黑种草籽油的主要生物活性成分，具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用。大量的文献报道显示TQ可以抑制多种癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌等。前期研究表明TQ对癌症发展的多个过程起抑制性作用，包括细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭和血管发生。另外，TQ可以协同增强传统药物对癌细胞的抑制作用，然而，TQ抗肿瘤作用的分子机制仍未被阐明，并且其对卵巢癌的潜在治疗作用仍不十分清楚。所述百里香醌的化学结构式如下：二氢杨梅素(Dihydromyricetin,DHM)，又名蛇葡萄素(Ampelopsin)。提取自葡萄蛇科葡萄属植物藤茶的叶中，属黄酮类化合物，其分子式为C15H12O8。研究表明，DHM具有多种药理活性包括抗炎，抗氧化，抗菌，抗高血压和抗血栓。前期研究结果显示DHM具有潜在的抗癌活性，包括乳腺癌，肝癌，结肠癌和肺癌。但其在卵巢癌中的活性和机制研究较为缺乏，除此以外，DHM还能够加速乙醇代谢产物乙醛的快速分解，从而降低酒精对肝脏的损害，另外，DHM已被证明的护肝作用还包括改善干细胞损失引起的血清乳酸脱氢酶活力增加，抑制肝性M细胞胶原纤维形成等。所述二氢杨梅素的化学结构式如下：目前为止尚未有百里香醌联合二氢杨梅素治疗癌症方面的报道。
技术实现思路
本专利技术的第一方面是提供一种药物组合物，其可用于肿瘤治疗，其包含百里香醌和二氢杨梅素。在一些实施方案中，所述百里香醌和二氢杨梅素的摩尔比为1:0.1-10。在另一些实施方案中，所述百里香醌和二氢杨梅素的摩尔比为1:0.5-2。在进一步地实施方案中，所述药物组合物还包含肿瘤化疗药物，所述肿瘤化疗药物选自，包括但不限于，环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)，甲氨喋呤(MTX)，氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素(MMC)，阿霉素(ADM)，长春新碱(VCR)，长春地辛(VDS)、依托泊甙(VP-16)、顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、干扰素、紫杉醇，多西紫杉醇、美司钠等。在一些实施方案中，所述百里香醌、二氢杨梅素和肿瘤化疗药物的摩尔比为1：0.1-10：0.05-1。在另一些实施方案中，所述百里香醌、二氢杨梅素和肿瘤化疗药物的摩尔比为1：0.5-2：0.1-0.5。本专利技术的第二方面是提供包含所述药物组合物的制剂，其由药物组合物和药学上可接受的载体组成；所述药物制剂为口服制剂或注射剂。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的载体选自淀粉、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、对羟基苯甲酸乙酯、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种。本专利技术的第三方面是提供所述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。在一些实施方案中，所述肿瘤为卵巢癌。在上述的医药用途中，对于本专利技术药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠或大鼠的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是容易实现的。本专利技术以百里香醌联合二氢杨梅素的药物组合物能够大幅度改善和提高现有抗卵巢癌的药物疗效，副作用小，剂量低，且能发挥DHM的保护肝脏的活性，能作为制备癌症尤其是卵巢癌的药物。试验证明，TQ联合DHM在抑制卵巢癌细胞的增殖，诱导卵巢癌细胞凋亡及自噬，降低卵巢癌细胞ROS水平方面都可发挥明显的协同作用，这种协同效果在添加化疗药物后进一步得到加强。具体实施方式还可进一步通过实施例来理解本专利技术，其中所述实施例说明了一些制备或使用方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本专利技术。现在已知的或进一步开发的本专利技术的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本专利技术范围之内。在本专利技术中，所述的协同作用是指上述组分组合后的生物学效应，与基于单独使用单个组分时期望产生给定的生物效应所要求的含量相比，组合物的活性明显高于单个组分的叠加效应。本专利技术所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1药物组合物及其单体对卵巢癌细胞系增殖的影响一、卵巢癌细胞株体外培养1)细胞来源人卵巢癌细胞系SKOV3和HO-8910细胞购自中国科学院上海细胞库。2)细胞培养和传代SKOV3和HO-8910细胞使用1640培养基(Gibico)。在细胞培养时添加10％胎牛血清(fetalbovineserum，FBS，Gibco)。上述细胞株均在37℃，5％CO2培养箱中培养，待细胞生长至占培养皿底部80-90％时，使用0.25％胰酶+EDTA消化并传代。二、试验方法主要实验材料：百里香醌(Thymoquinone，TQ，Sigma)溶解于甲醇，配制成10mM浓缩液，-20℃，使用时分别稀释为10，20，40，80和100μM，即配即用。二氢杨梅素(Dihydromyrictin，DHM，Sigma)溶解于二甲亚砜(DMSO)中，配制成50mM浓缩液，-20℃保存，使用时分别稀释为1，50，100和200μM，即配即用；顺铂(cisplatium，Cis，诺欣，江苏豪森药业集团有限公司)配制成5mg/mL浓缩液，4℃保存，使用时分别稀释为5和10mg/L。噻唑蓝(MTT，Sigma)溶于PBS中，终浓度为5mg/mL，4℃保存，配制后一周内使用；胰酶(Gibco)；PBS；6孔板(Nunc)。试验方法：将细胞消化，离心并重悬浮于相应培养液中，以1×104/孔的密度种植于96孔板，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h后，移除原培养液，加入新鲜配制的，含有系列浓度化合物的培养液继续培养，培养24h后终止培养，向每孔加入20μLMTT，再重新置于37℃，5％CO2培养箱中培养4h后，小心移除含有MTT的培养液，每孔加入DMSO150μL，小心摇晃混匀后在酶标仪OD490nm处检测各孔的吸光值。每个浓度设置三个重复组。三、试验结果1)百里香醌或二氢杨梅素单用对SKOV3细胞系增殖的影响2)百里香醌、二氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其可用于肿瘤治疗，其包含百里香醌和二氢杨梅素。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其可用于肿瘤治疗，其包含百里香醌和二氢杨梅素。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述百里香醌和二氢杨梅素的摩尔比为1:0.1-10。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述百里香醌和二氢杨梅素的摩尔比为1:0.5-2。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含肿瘤化疗药物，所述肿瘤化疗药物选自，包括但不限于，环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)，甲氨喋呤(MTX)，氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素(MMC)，阿霉素(ADM)，长春新碱(VCR)，长春地辛(VDS)、依托泊甙(VP-16)、顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、干扰素、紫杉醇，多西紫杉醇、美司钠等。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述百里香醌、二氢杨梅素和肿瘤化疗药物的摩尔比为1：0.1-10：0.05-...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱润芝，殷润婷，陈德玉，马琳琳，李小琴，叶飞，袁啸，毛朝明，刘义恩，戴东方，
申请(专利权)人：江苏大学附属医院，
类型：发明
国别省市：江苏,32