吡咯并嘧啶化合物、作为激酶LRRK2抑制剂的用途及其制备方法技术

本公开涉及能够抑制某些蛋白激酶，并且特别是富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)蛋白的某些吡咯并嘧啶化合物。本公开的化合物可用于治疗由异常LRRK2激酶活性引起的或与异常LRRK2激酶活性相关的许多病症。本公开的化合物可用于治疗病症，包括神经退行性疾病例如帕金森氏病；癌前病状和癌症；自身免疫性病症例如克罗恩氏病、类风湿性关节炎和银屑病；及麻风(汉生病)。本摘要旨在作为用于特定领域中进行搜索目的的浏览工具，并非旨在限制本发明专利技术。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并嘧啶化合物、作为激酶LRRK2抑制剂的用途及其制备方法相关申请案的交叉引用本申请案要求2015年12月16日提交的美国临时申请案第62/268,393号的权益，其通过引用整体并入本文。专利技术背景LRRK2基因编码蛋白激酶并且已经公开称该基因中的错义突变可导致许多疾病例如各种神经退行性疾病，包括帕金森氏病(Parkinson'sdisease)。另外，LRRK2与癌前病状和癌症；自身免疫性病症例如克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、类风湿性关节炎和银屑病，以及麻风在基因上有联系。例如，已经表明LRRK2中的某些突变可通过上调蛋白激酶的激酶活性而导致帕金森氏病。怀疑这种蛋白激酶在帕金森氏病中可能过度活跃。最近的发现已经引起了很大兴趣，即编码LRRK2的基因内的不同常染色体显性点突变使人倾向于发展晚发型帕金森氏病(OMIM登录号609007)，其临床表现与特发性帕金森氏病无法区分。参见Paisan-Ruiz等(2004),“Cloningofthegene-containingmutationsthatcausePARK8-linkedParkinson'sdisease.”Neuron.44,595-600；Mata等(2006),“LRRK2inParkinson'sdisease:proteindomainsandfunctionalinsights.”TrendsNeurosci.29,286-293；Taylor等(2006),“LRRK2:acommonpathwayforParkinsonism,pathogenesisandprevention？”TrendsMol.Med.12,76-82。到目前为止所进行的遗传分析表明，LRRK2中的突变相对频繁，不仅是5-10％家族性帕金森氏病的原因，而且发现于很大比例的散发性帕金森氏病病例中。参见Farrer等(2005),“LRRK2mutationsinParkinsondisease.”Neurology65,738-740；和Zabetian等(2005),“Aclinic-basedstudyoftheLRRK2geneinParkinsondiseaseyieldsnewmutations.”Neurology65,741-744。关于如何调节细胞中的LRRK2，其生理基质和突变如何引起或增加帕金森氏病的风险知之甚少。WO2011/141756A1中描绘了LRRK2的结构域结构，其公开内容通过引用并入本文。参见其中的图1，其还显示了在帕金森氏病患者中已有报道的突变。LRRK2酶的这些定义性特征是富亮氨酸重复序列(LRR)基序(残基1010-1291)，Ras样小GTP酶(残基1336-1510)，已经称为Ras复合物C端(COR)结构域的高度氨基酸保守性区域(残基1511-1878)，蛋白激酶催化结构域(残基1879-2132)和C端VVD40基序(2231-2276)。参见Bosgraaf等(2003),“Roc,aRas/GTPasedomainincomplexproteins.”Biochim.Biophys.Acta.1643,5-10；和Marin(2006),“TheParkinsondiseasegeneLRRK2:evolutionaryandstructuralinsights.”Mol.Biol.Evol.23,2423-2433。LRRK2的蛋白激酶结构域属于酪氨酸样丝氨酸苏氨酸蛋白激酶并且与在先天免疫信号传递途径中起关键作用的激酶RIP(受体相互作用蛋白)最相似。参见Manning等(2002),“Theproteinkinasecomplementofthehumangenome.”Science298,1912-1934。已将几乎40种单氨基酸取代突变与常染色体显性帕金森氏病相联系。Mata等，同上；Taylor等，同上；WO2011/141756A1。还已报道，是欧洲大约6％家族性帕金森氏病和3％散发性帕金森氏病病例的原因的最普遍的LRRK2突变体形式，包含Gly2019向Ser残基的氨基酸取代。G1y2019位于激酶结构域的子结构域-VII内的保守性DYG-Mg'-结合基序中。Mata等，同上。最近的报告表明这种突变增强了LRRK2的自体磷酸化，及其使髓鞘碱性蛋白磷酸化2-3倍的能力。West等(2005),“Parkinson'sdisease-associatedmutationsinleucine-richrepeatkinase2augmentkinaseactivity.”Proc.Natl.Acad.Sci.USA102,16842-16847；和Greggio等(2006),“KinaseactivityisrequiredforthetoxiceffectsofmutantLRRK21dardarin.”Neurobiol.Dis.23,329-341。这些观察结果表明LRRK2过度激活使人倾向于发展一些形式的帕金森氏病。正如“Chromosomalamplificationofleucine-richrepeatkinase-2(LRRK2)isrequiredforoncogenicMETsignalinginpapillaryrenalandthyroidcarcinomas，”Looyeng等，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica(2011),108(4),1439-1444,S1439/1-S1439/10；语言：英语；数据库：CAPLUS,DOI:10.1073/pnas.1012500108所讨论的，受体酪氨酸激酶MET在人肿瘤中频繁扩增，即使在没有其内源性配体，即肝细胞生长因子(HGF)的生长因子刺激的情况下，也导致高细胞表面密度和组成性激活。鉴定LRRK2并且证实会在乳头状肾癌和甲状腺癌中扩增和过度表达。培养的肿瘤细胞中LRRK2的下调损害MET激活并且选择性减少向mTOR和STAT3的下游MET信号传递。这些关键性促有丝分裂途径的损失诱导细胞周期停滞和由ATP生成损失引起的细胞死亡，表明MET和LRRK2协同促进这些癌症中有效的肿瘤细胞生长和存活。如以上所讨论的，LRRK2中的错义突变引起晚发型帕金森氏病(PD)。另外，LRRK2中的常见遗传变异改变了对克罗恩氏病和麻风的易感性。参见“LRRK2inhibitionattenuatesmicroglialinflammatoryresponses”,Moehle等，JournalofNeuroscience(2012),32(5),1602-1611.语言：英语，数据库：CAPLUS,DOI:10.1523/JNEUROSCI.5601-11.2012。其中包括鉴定为与麻风易感性或抗性相关的基因，已将PARK2和LRRK2作为参与宿主细胞凋亡的调节进行了讨论。参见“Leprosysusceptibility:geneticvariationsregulateinnateandadaptiveimm本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式表示的结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.16 US 62/268,3931.一种具有下式表示的结构的化合物：其中Z选自N和CR20；其中R20，当存在时，每次出现时独立地选自氢、–CN、–F、–Cl、–CF3和C1-C4烷基；其中R1选自Cy1、Ar2、–CR21aR21bCy2和–CR21aR21bAr2；其中R21a和R21b，当存在时，各自独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Cy1，当存在时，选自C3-C5环烷基和2,3-二氢化茚并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中Cy2，当存在时，选自C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和2,3-二氢化茚并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中Ar2，当存在时，选自C5-C6芳基和C4-C5杂芳基并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；并且其中R2、R3和R4各自独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Ar1是选自以下的结构：其中A选自NR22和CR23aR23b；其中R22，当存在时，选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基烷基、–(C1-C8烷基)NH2、–(C1-C8烷基)NH(C1-C8烷基)、–(C1-C8烷基)N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C1-C8烷基酸、–(C1-C4烷基)CONH2、–(C1-C4烷基)CONH(C1-C4烷基)、–(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、–(C1-C4烷基)(C＝O)Cy3和Cy3；其中Cy3，当存在时，每次出现时独立地选自C3-C6环烷基和C2-C5杂环烷基并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中R23a和R23b，当存在时，各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8烷基酸、–(C1-C4烷基)(C＝O)Cy1、–(C1-C4烷基)CONH2、–(C1-C4烷基)CONH(C1-C4烷基)、–(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和Cy3；其中Q1、Q2和Q3各自独立地选自N和CR24；并且其中R24，当存在时，每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、C1-C8烷氧基烷基、–(C1-C4烷基)CONH2、–(C1-C4烷基)CONH(C1-C4烷基)、–(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，条件是A、Q1、Q2和Q3中的两个或三个为N，并且条件是如果Ar1是下式表示的结构：其中Z、Q1和Q3各自为CH，Q2为N，A为NR22，R22为C1-C8烷基，并且R2、R3和R4各自为氢，则R1选自Ar2、–CR21aR21bCy2和–CR21aR21bAr2；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自Ar2、–CR21aR21bCy2和–CR21aR21bAr2。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为Cy1。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R4各自为氢。5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1是具有下式的结构：6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式表示的结构：8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。10.一种治疗哺乳动物中与LRRK2激酶功能失调相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。11.一种具有下式表示的结构的化合物：...

【专利技术属性】
技术研发人员：科琳·E·奥格里沙弗兰，马克·苏托，罗伯特·盖尔莫，奥马尔·摩卡沙菲克，凡达纳·古普塔，S·阿南坦，
申请(专利权)人：南方研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US