曲普瑞林的新应用制造技术

本申请属于医药领域，公开了曲普瑞林的新应用，尤其是曲普瑞林在制备抑制神经炎症的药物中的应用。实验表明曲普瑞林可以抑制小胶质细胞激活，显著抑制LPS诱导的小鼠海马炎症介质TNF‑α和iNOS的释放。曲普瑞林还能够使LPS诱导的学习记忆损伤小鼠的新旧事物分辨率明显增加，Y迷宫中的自发性交替率明显增加，表明曲普瑞林对LPS诱导的小鼠学习记忆损伤具有明显的保护作用。因此曲普瑞林具有显著的抑制神经炎症活性，可用于制备预防和/或治疗神经炎症以及急慢性神经退行性疾病等其相关疾病的药物，具有较高的临床应用价值和开发前景。

New application of triprillin

This application belongs to the field of medicine and discloses the new application of triprillin, especially the application of triprillin in the preparation of drugs to inhibit neuroinflammation. Triptorelin can inhibit the activation of microglia and significantly inhibit the release of inflammatory mediators TNF_alpha and iNOS in the hippocampus of LPS-induced mice. Triptorelin can also significantly increase the resolution of old and new things and the spontaneous alternation rate in Y maze in LPS-induced learning and memory impairment mice, which indicates that Triptorelin has a significant protective effect on LPS-induced learning and memory impairment in mice. Therefore, triptorelin has significant anti-inflammatory activity, which can be used to prepare drugs for the prevention and/or treatment of neuroinflammation, acute and chronic neurodegenerative diseases and other related diseases. It has high clinical value and development prospects.

【技术实现步骤摘要】
曲普瑞林的新应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及曲普瑞林的新应用，特别涉及曲普瑞林在制备抑制神经炎症的药物中的应用。
技术介绍
免疫系统在维护组织稳态以及应对感染和伤害中起着重要的作用。小胶质细胞是中枢神经系统常驻免疫细胞，是单核巨噬细胞家族的成员之一，参与脑内的固免疫反应(Thompson,KK,Tsirka,SE.TheDiverseRolesofMicrogliaintheNeurodegenerativeAspectsofCentralNervousSystem(CNS)Autoimmunity.IntJMolSci,2017,18:3)。正常情况下小胶质细胞起免疫监视作用，通过简单的吞饮起到清除代谢产物，维护组织稳定的净化作用。在正常的生理条件下，大脑被认为是免疫豁免的。实际上，抗原呈递被主动抑制，小胶质细胞维持在静息状态，而免疫组分被血脑屏障排除在大脑之外。然而，神经损伤或有毒物质的存在，会刺激免疫细胞促炎症介质的释放，这些促炎性介质诱发了神经炎症反应。当神经炎症在适当的时机以适当的程度出现时，它可以解除诱发刺激，并恢复大脑的稳态和功能。有益的急性神经炎症反应可修复已有的损害，并将进一步损伤降至最低。然而如果小胶质细胞发生了持续的过度激活，其过度活化后能产生促炎酶类(iNOS和COX-2)和促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)。此类物质的产生在短期内会引起免疫反应，但是所述物质过量或者持续的产生会引起相邻神经细胞的死亡，从而导致神经退化。而且，因为由死亡的神经细胞所释放的物质会诱导小神经胶质细胞再次活化，所以神经退化会陷入持续的恶性循环(Da,FonsecaAC,Matias,D,Garcia,C,Amaral,R,Geraldo,LH,Freitas,C,Lima,FR,Theimpactofmicroglialactivationonblood-brainbarrierinbraindiseases.FrontCellNeurosci,2014,8:362)。大量临床研究和动物实验证据表明，脑内神经炎症与多种急慢性神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和亨廷顿氏舞蹈症等的发生和发展密切相关。有研究发现，抑制神经炎症反应能减弱受损脑区的神经元病变或者推迟神经退行性疾病的进程。因此，寻找和研究脑内神经炎症抑制剂，对于开发具有治疗多种急慢性神经退行性疾病的新型药物具有重要的意义。曲普瑞林属于GnRH激动剂，其化学结构如下，分子式为C64H82N18O13；分子量为1311.45；CAS号为57773-63-4，为白色粉末。其化学式为：曲普瑞林一般用于治疗需要把类固醇激素如雄性激素和雌性激素降低到低水平的患者。目前文献中还未见报道曲普瑞林可以抑制神经炎症，并据此对中枢神经系统疾病治疗方面的相关研究。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了GnRH激动剂曲普瑞林的新应用，即曲普瑞林制备抑制神经炎症的药物中的应用。神经炎症主要以脑内小胶质细胞激活，炎症因子大量释放，并伴随学习记忆障碍为特征的。在一个实施方案中，本专利技术以曲普瑞林作为研究对象，首先采用实时荧光定量PCR法考察曲普瑞林对脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠小胶质细胞活化标记物CD68和CD11b以及相应炎症相关因子IL-1β和iNOS的影响。结果显示曲普瑞林可显著抑制LPS诱导的小胶质细胞激活以及炎症因子IL-1β和iNOS的释放。因此本专利技术提供了曲普瑞林在制备小胶质细胞激活抑制剂和炎症相关因子的释放的抑制剂中的应用。其中，所述炎症相关因子为IL-1β和iNOS。在一些实施方案中，本专利技术采用新物体辨别(NovelObjectRecognition，NOR)实验考察曲普瑞林对LPS诱导的学习记忆损伤小鼠新物体辨别能力的影响，结果显示在NOR实验中，腹腔注射LPS能够使小鼠对新事物的偏爱指数明显降低。曲普瑞林(0.2mg/kg)预处理能够明显增加小鼠对新事物的偏爱。表明曲普瑞林能够明显增加LPS诱导的学习记忆损伤小鼠新物体辨别能力。进一步的，在一些实施方案中，本专利技术采用Y迷宫实验考察曲普瑞林对LPS诱导的学习记忆损伤小鼠工作记忆能力的影响。结果显示在Y迷宫实验中，LPS模型组小鼠的自发交替反应率明显低于正常对照组，说明腹腔注射LPS能够明显损伤小鼠的学习记忆能力。曲普瑞林(0.2mg/kg)预处理能够明显增加小鼠在Y迷宫中的自发交替反应率。实验结果表明，曲普瑞林能够明显增加LPS诱导的学习记忆损伤小鼠的工作记忆能力。综上所述，曲普瑞林对LPS诱导脑内小胶质细胞激活及炎症因子的释放具有抑制作用，对LPS诱导的小鼠学习记忆损伤具有明显的保护作用。因此本专利技术提供了曲普瑞林在制备抑制神经炎症的药物中的应用。其中，所述神经炎症是脂多糖(LPS)诱导的神经胶质细胞炎症。进一步，本专利技术还提供了曲普瑞林在治疗急慢性神经退行性疾病的药物中的应用。其中，所述急慢性神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症或亨廷顿氏舞蹈症。优选的，本专利技术所述药物包括有效剂量的曲普瑞林和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述曲普瑞林直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，以常规药物制剂方法，制成常用注射制剂。优选的，所述注射制剂为注射液或粉针剂。由上述技术方案可知，本专利技术提供了曲普瑞林的新应用，尤其是曲普瑞林在制备抑制神经炎症的药物中的应用。实验表明曲普瑞林可以抑制小胶质细胞激活，显著抑制LPS诱导的小鼠海马炎症介质TNF-α和iNOS的释放。曲普瑞林还能够使LPS诱导的学习记忆损伤小鼠的新旧事物分辨率明显增加，Y迷宫中的自发性交替率明显增加，表明曲普瑞林对LPS诱导的小鼠学习记忆损伤具有明显的保护作用。因此曲普瑞林具有显著的抑制神经炎症活性，可用于制备预防和/或治疗神经炎症以及急慢性神经退行性疾病等其相关疾病的药物，具有较高的临床应用价值和开发前景。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1示实施例1曲普瑞林对LPS诱导的学习记忆损伤小鼠海马小胶质细胞激活的影响的统计结果图；图2示实施例1曲普瑞林对LPS诱导的学习记忆损伤小鼠海马IL-1β和iNOS表达的影响的统计结果图；图3示实施例3曲普瑞林对LPS诱导的学习记忆损伤小鼠新物体辨别能力的影响的统计结果图，与LPS组比较**P＜0.01；图4示实施例4Y迷宫实验考察曲普瑞林对LPS诱导的学习记忆损伤小鼠工作记忆能力的影响的统计结果图，与LPS组比较*P＜0.05。具体实施方式本专利技术公开了曲普瑞林的新应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。为了进一步理解本专利技术，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.曲普瑞林在制备小胶质细胞激活的抑制剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.曲普瑞林在制备小胶质细胞激活的抑制剂中的应用。2.曲普瑞林在制备炎症相关因子的释放的抑制剂中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，所述炎症相关因子为IL-1β和iNOS。4.曲普瑞林在制备抑制神经炎症的药物中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，所述神经炎症为脂多糖诱导的神经胶质细胞炎症。6.曲普瑞林在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹文宇，万炜，王贞，徐杨，牛磊，钟小林，刘政海，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43