T细胞激活或刺激的抑制剂的治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及T细胞共刺激和/或激活和/或功能性的抑制剂用于治疗和/或预防心脏病，特别是心力衰竭疾病和/或相关症状。

Therapeutic Application of Inhibitors of T Cell Activation or Stimulation

The present invention relates to T cell co-stimulation and/or activation and/or functional inhibitors for the treatment and/or prevention of heart disease, especially heart failure diseases and/or related symptoms.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞激活或刺激的抑制剂的治疗应用本申请要求2016年1月15日以仁爱米拉索莱有限公司名义提交的欧洲专利申请NO.16151539.0的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。本文引用的所有文献均通过引用其全部并入本文。
技术介绍
心力衰竭(HeartFailure，HF)是住院治疗、发病率和死亡率的主要原因，其常作为由血液动力学超负荷引起的病理性心脏肥大和纤维化的最终阶段(Zarrinkoubetal.,2013)。某些类型的心肌病-称为炎症性心肌病-是由自身免疫或对感染的免疫反应引起的，表明心功能障碍也可由免疫系统疾病引起(Bulutetal.,2012)。有趣的是，最近研究发现，由血液动力学超负荷引起的HF也涉及显著的炎症成分(Shioietal.,1997)(Okaetal.,2012)(HofmannandFrantz,2013)。这种炎症的特征在于先天免疫系统(巨噬细胞)的心肌细胞的存在以及促炎细胞因子的上调，例如TNFα，IL-6和IL-1β，其对疾病结果产生负面影响(Shioietal.,1997)(Anceyetal.,2002)(Soudersetal.,2012)。即使其同源性缺失可以得到补偿(Lai等，2012)，IL-6的施用足以引发导致病理性心脏肥大的过程(Melendezetal.,2010)。据信，先天免疫细胞和细胞因子促进心脏炎症，使疾病结果恶化。尽管炎症作为HF的主要组成的观点得到巩固(Mann，2002)，但试图通过阻断细胞因子来对抗HF的临床试验尚未成功(Yndestadetal.,2006)(HofmannandFrantz,2013)。临床试验失败的原因可能是个体细胞因子间的功能冗余(Laietal.,2012)。因此，为了鉴定出更适合的HF免疫治疗靶标，我们需要更准确的表征不同的可溶性免疫介质和疾病中先天性和适应性免疫系统的细胞的参与和等级。先天性免疫系统通过产生非特异性但有效而快速的对抗病原体的防御线的细胞因子起作用。然而，在持续性免疫反应中，细胞因子变得受适应性免疫系统的T淋巴细胞(T细胞)的控制(Lokeetal.,2007)，其与B细胞共同介导抗原特异性免疫应答。因此，如果涉及HF发病机制，T细胞可能成为用于治疗干预的有吸引力且更具特异性的免疫靶标。T细胞在压力超负荷诱导的心脏纤维化中的作用支持了这一假设(Yuetal.,2006)。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人鉴定出涉及压力超负荷引起的HF的免疫介质，且发现T细胞浸润病理性肥厚心肌，与其在持续性炎症中的作用一致。事实上，炎症是区分病理性心脏肥大和运动训练期间发生的生理性“良性”心脏肥大的关键因素。鉴于T细胞的存在，专利技术人利用阿巴西普(abatacept)-一种FDA批准的CTLA4-Ig融合蛋白(以商品名销售)阻断T细胞共刺激，选择性抑制促炎性T细胞的功能(Morelandetal.,2006)，显著减轻HF模型小鼠钝性心功能不全。阿巴西普通过依赖于抗炎细胞因子白细胞介素-10(IL-10)的机制抑制T细胞活化并减少心脏T细胞浸润，从而减少心肌细胞死亡。总之，本专利技术的专利技术人发现T细胞参与病理性心脏肥大的发展并且干扰其活化，利用如现有的临床验证的方法，有可能成为心力衰竭的治疗选择。专利技术的详细描述因此，本专利技术的一个目的是提供一种T细胞共刺激和/或激活和/或功能性的抑制剂，用于治疗和/或预防心脏病，优选心力衰竭疾病和/或相关症状。优选地，所述抑制剂是促进T细胞共刺激的至少一种分子的抑制剂。更优选地，所述抑制剂增加了心脏中的IL-10水平。IL-10水平是指mRNA或蛋白质水平。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述抑制剂包含或由选自下组中的至少一种分子组成：CTLA4、PD-1、PD-L1或PD-L2、BTLA、CD160、LAG-3、2B4、B7-H3、B7-H4、B7S3、BTNL2、阻断抗CD28抗体、其功能片段，其功能衍生物或其功能类似物。优选地，促进T细胞共刺激的分子选自下组中的至少一种分子：B7-1和B7-2(也称为CD80和CD86)、CD40、CD40L(也称为CD154)、OX40、OX40L、CD30、CD30L、4-1BB、4-BB、GITR、GITR配体、LIGHT、CD27、CD45RB、CD2、LFA-3、B7-H3、B7-H4、ICOS和ICOS配体。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述抑制剂选自下组中的至少一种分子：阻断抗体或其功能片段、或小分子抑制剂或多核苷酸。优选地，所述抑制剂是包含或由CTLA4或其功能片段或其功能衍生物或其功能类似物组成的分子。更优选地，抑制剂是CTLA4-Ig分子或其功能片段或功能衍生物或其功能类似物。优选地，所述CTLA4-Ig分子是一个融合蛋白，其包括含有与CTLA4细胞外结构域相对应的氨基酸残基的第一氨基酸序列和含有免疫球蛋白IgG1的Fc区的第二氨基酸序列。更优选地，所述CTLA4-Ig分子包括或基本上由SEQIDNO：1的氨基酸序列，或其功能片段或其功能衍生物或其功能类似物组成。在更优选的实施方案中，所述抑制剂是阿巴西普。本专利技术的其他目的是提供一种编码如上定义的抑制剂的核酸分子，用于治疗和/或预防心脏病，优选心力衰竭疾病和/或相关症状；包含所述核酸或编码如上定义的抑制剂的表达载体，用于治疗和/或预防心脏病，优选心力衰竭疾病和/或相关症状；表达如上定义的抑制剂的基因工程宿主细胞或纳米颗粒或微囊泡，用于治疗和/或预防心脏病，优选心力衰竭疾病和/或相关症状。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含如上定义的抑制剂，或如上定义的核酸分子，或如上定义的表达载体，或如上所定义的基因工程宿主细胞或纳米颗粒或囊泡，以及至少一种药学上可接受的载体，用于治疗和/或预防心脏病，优选心力衰竭疾病和/或相关症状。如上定义的抑制剂优选选自：a)多核苷酸；b)多肽；c)编码所述多肽的多核苷酸；d)包含或表达a)或c)所述多核苷酸的载体；e)能够在合适条件下表达所述多肽或表达a)或c)所述多核苷酸的基因工程宿主细胞；f)小分子；g)抗体或其合成或重组衍生物。心脏病病理学包括至少一种选自下组的病理学：心力衰竭疾病；心肌炎后心力衰竭；冠状动脉疾病，可能导致心脏病发作和心肌无力；原发性心肌无力，可能来自病毒感染或毒素，如长期接触酒精；心脏瓣膜疾病导致心肌无力，可能是由于瓣膜堵塞引起太多的血液渗漏或心肌僵硬导致的；和高血压(高血压)。所述病症罕见的原因包括甲亢(高甲状腺激素)，维生素缺乏和过量苯丙胺(“Speed”)。心脏病理学的所述相关症状优选心脏纤维化和/或呼吸短促(呼吸困难)和/或心脏引起的哮喘(心源性哮喘)和/或在全身(全身)循环或在肝脏(门静脉)循环中血液淤积(淤积)和/或肿胀(水肿)和/或昏厥(紫绀)和/或心脏肿大(肥大)。在一些实施方案中，心力衰竭不是由自身免疫引起的炎症性心肌病。在一些实施方案中，心力衰竭不是由对感染的免疫应答引起的炎症性心肌病。这种感染如病毒感染或细菌感染。在一些实施方案中，心力衰竭不是由自身免疫或由对感染的免疫应答引起的炎症性心肌病(例如：不是由对病毒感染的免疫应答引起的)。在本专利技术的上下文中，“T细胞活化抑制剂”是指能够抑制或减少本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗和/或预防压力超负荷引起的心力衰竭的T细胞共刺激和/或激活和/或功能性的抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.15 EP 16151539.01.一种用于治疗和/或预防压力超负荷引起的心力衰竭的T细胞共刺激和/或激活和/或功能性的抑制剂。2.权利要求1使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为T细胞共刺激的抑制剂。3.权利要求1或2使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂增加了心脏中的IL-10水平。4.前述权利要求中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂抑制CD80和/或CD86。5.前述权利要求中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含一个结合CD80和/或CD86的CTLA4细胞外结构域或其功能衍生物。6.权利要求5使用的抑制剂，其特征在于，所述CTLA4细胞外结构域与SEQIDNO:1的1-125位氨基酸具有至少85％的序列同一性。7.权利要求5或6使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂是CTLA4-Ig分子或其结合CD80和/或CD86的功能衍生物。8.权利要求5-7中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂与SEQIDNO:1具有至少85％的序列同一性。9.权利要求5-8中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含SEQIDNO:1的1-125位氨基酸序列。10.权利要求5-9中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含氨基酸序列SEQIDNO:1。11.前述权利要求中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为阿巴西普。12.前述权利要求中任一项使用的抑制剂，其特征在于，治疗和/或预防压力超负荷引起的心脏肥大和纤维化。13.前述权利要求中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述心力衰竭属于纽约心脏病协会III级或IV级，或者根据美国心脏病学会和美国心脏协会的分类中的C或D期。14.前述权利要求中任一项使用的抑制剂，其特征在于，所述心力衰竭属于纽约心脏病协会I级或II级，或者根据美国心脏病学会和美国心脏协会的分类中的A或B期。15.一种编码如权利要求1-14中任一项所定义的抑制剂的核酸分子，用于治疗和/或预防压力超负荷引起的心力衰竭。16.一种包含权利要求15所定义的核酸分子或编码权利要求1-14中任一项所定义的抑制剂的核酸分子的表达载体，用于治疗和/或预防压力超负荷引起的心力衰竭。17.一种表达权利要求1-14中任一项所定义...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里诺斯·卡莉库尔蒂斯，詹路易吉·康多雷利，
申请(专利权)人：仁爱米拉索莱有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT