氨基嘧啶SSAO抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其中n和R1如本文所定义，治疗患者的肝病的方法，和制备所述化合物的方法。

Aminopyrimidine SSAO inhibitors

The present invention provides compounds of formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof, in which N and R1 are defined as herein, methods for treating patients'liver diseases, and methods for preparing the compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基嘧啶SSAO抑制剂本专利技术涉及氨基嘧啶化合物、所述化合物的医药学上可接受的盐以及所述化合物和盐的治疗用途。氨基脲-敏感性氨基氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO)/VAP-1)是氨基脲敏感性氨基氧化酶家族的成员。SSAO/VAP-1或者称为VAP-1或SSAO。SSAO/VAP-1是以膜结合同种型和可溶性同种型两种形式存在的酶；其主要从内皮细胞表面、血管平滑肌和脂肪细胞表达。SSAO/VAP-1参与许多细胞过程，包括葡萄糖处置、炎症反应和白细胞募集。此酶的高活性水平与糖尿病、动脉粥样硬化、中风、慢性肾病和阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)以及其它病症相关。最近，SSAO/VAP-1已涉及肝病，如脂肪肝的发病机理。(韦斯顿C.J.(WestonC.J.)等人,《神经传递杂志(J.Neural.Transm.)》,2011,118,1055-1064。)脂肪肝(fattyliverdisease；FLD)涵盖一系列疾病病况，其中脂肪在肝脏中过量积累且伴随着炎症。FLD可引起特征在于胰岛素抗性的非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease；NAFLD)。未受抑制的NAFLD发展为持续性发炎性反应或非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis；NASH)、进行性肝纤维化并最终发展为肝硬化。目前需要提供肝病(如NAFLD和/或NASH)的替代治疗疗法。据认为，SSAO/VAP-1抑制剂将减少肝脏炎症和纤维化并进而提供针对肝病的治疗，尤其针对NAFLD和/或NASH的治疗。本专利技术提供抑制SSAO/VAP-1酶并可解决这些需求中的一或多种的化合物。本专利技术提供式1化合物：其中n是1或2；且R1是H或-CH3；或其药学上可接受的盐。说明为的到氟的键指示氟原子和甲氧基嘧啶基团相对于彼此可以是Z(同侧，在一起)或E(异侧，相对)(布雷彻J.(BrecherJ.)等人,“立体化学构型的图形表示(GraphicalRepresentationofStereochemicalConfiguration)”,《理论和应用化学(PureandAppl.Chem)》,2006,78(10)1897,第1959页)。由式1说明的结构包括具有Z立体化学构型、E立体化学构型的化合物，或呈Z或E立体化学构型的化合物的混合物。本专利技术的优选化合物具有E立体化学构型。在一种形式中，本专利技术提供呈游离碱形式的式1化合物。在其它形式中，本专利技术提供呈酸加成盐(如单或二盐酸加成盐或磺酸盐、优选4-甲基苯磺酸盐(甲苯磺酸盐))形式的式1化合物。在一种形式中，本专利技术提供式2化合物：其中n是1或2；且R1是H或-CH3；或其药学上可接受的盐。在另一形式中，本专利技术提供式3化合物：其中n是1或2；且R1是H或-CH3；或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，本专利技术提供根据式1、2和3中的一个的化合物，其中n是1或其医药学上可接受的盐。在另一实施例中，本专利技术提供根据式1、2和3中的一个的化合物，其中n是2或其医药学上可接受的盐。在另一实施例中，本专利技术提供根据式1、2和3中的一个的化合物，其中R1是H或其医药学上可接受的盐。在又一实施例中，本专利技术提供根据式1、2和3中的一个的化合物，其中R1是-CH3或其医药学上可接受的盐。在另一形式中，本专利技术提供式4化合物其中R1是H或-CH3，或其医药学上可接受的盐。在另一形式中，本专利技术提供根据式5的化合物：或其医药学上可接受的盐。在一个实施例中，式5化合物以酸加成盐形式提供。优选地，酸加成盐是单或二盐酸加成盐或磺酸盐，如甲基磺酸或4-甲基苯磺酸加成盐以提供甲磺酸盐或4-甲基苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。在另一形式中，本专利技术提供医药组合物，其包含根据式1到5中的任一个的化合物，或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。在一个实施例中，医药组合物包含根据式5的化合物，或其医药学上可接受的盐。优选地，盐的医药学上可接受的阴离子是单或二氯离子，甲磺酸根或4-甲基苯磺酸根(甲苯磺酸根)。在另一形式中，本专利技术提供治疗需要治疗的患者的肝脏病症的方法。方法包含向患者施用有效量的医药组合物，所述医药组合物包含根据式1到5中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐。在另一形式中，本专利技术提供治疗需要治疗的患者的肝脏病症的方法。方法包含向患者施用有效量的根据式1到5中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐。肝脏病症的实例包括肝脏炎症、纤维化和脂肪性肝炎。在某些实施例中，方法包含治疗需要治疗的患者的肝脏病症，其中肝脏病症选自：肝纤维化、醇诱导的纤维化、醇脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一特别优选的实施例中，所述方法包含治疗需要治疗的患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在另一形式中，本专利技术提供式6化合物，其为(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸盐(1:1)。在一个实施例中，(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸盐(1:1)呈结晶形式提供，其特征为获自CuKα源的X射线粉末衍射图，所述衍射图包含处于以下各处的峰：a)2θ为18.6、19.1、21.0、21.9以及22.4+/-0.2°，或b)2θ为17.6、11.0、16.8、18.6、19.1、21.0、21.9、22.4以及26.1+/-0.2°。在另一形式中，本专利技术提供根据式1到6中的任一个的化合物，或其医药学上可接受的盐，以用于疗法。在优选实施例中，疗法是用于肝脏病症。优选地，疗法用于选自以下的肝脏病症：肝纤维化、醇诱导纤维化、醇脂肪变性、非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎。在一个实施例中，疗法是用于治疗肝纤维化。在另一实施例中，疗法是用于非酒精性脂肪肝病。在再又另一个实施例中，疗法是用于非酒精性脂肪性肝炎。在另一形式中，本专利技术提供根据式1到6中的任一个的化合物，或其医药学上可接受的盐，以用于治疗肝脏病症。在一个实施例中，肝脏病症选自：肝纤维化、醇诱导纤维化、醇脂肪变性、非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎。在另一实施例中，肝脏病症是非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎。在一特别优选的实施例中，肝脏病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在又一实施例中，本专利技术提供根据式1到6中的任一个的化合物在制造用以治疗肝脏病症的药剂中的用途。在优选实施例中，肝脏病症选自：肝纤维化、醇诱导纤维化、醇脂肪变性、非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎。如本文所用的术语“医药学上可接受的盐”是指被认为是临床和/或兽用可接受的本专利技术的化合物的盐。医药学上可接受的盐和其常见制备方法的实例可发现于“医药盐手册：特性、选择和用途(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse)”P.斯塔尔(P.Stahl)等人,第2次修订版,约翰威立国际出版公司(Wiley-VCH),2011和S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人,“医药盐(Pharmaceutical本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有下式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.12 CN PCT/CN2016/0948331.一种化合物，其具有下式：其中n是1或2；且R1是H或-CH3；或其医药学上可接受的盐。2.一种化合物，其具有下式：其中n是1或2；且R1是H或-CH3；或其医药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n是1，或其医药学上可接受的盐。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n是2，或其医药学上可接受的盐。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R1是H，或其医药学上可接受的盐。6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R1是-CH3，或其医药学上可接受的盐。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其为：或其医药学上可接受的盐。8.一种化合物，其具有下式：或其医药学上可接受的盐。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其以单或二盐酸加成盐、甲基磺酸加成盐、或4-甲基苯磺酸加成盐形式提供。10.一种化合物，其为(2E)-3-氟-2-({[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸盐。11.一种化合物，其为呈...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·科茨，秦泺恒，魏毅，周敬业，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US