哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术的目的是提供对结核分枝杆菌、多药耐药结核菌和/或非结核耐酸菌具有优异抗菌活性的化合物。由化学式[I]表示的化合物：

Piperidine derivatives

The object of the present invention is to provide compounds with excellent antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis, multidrug-resistant tuberculosis and/or non-tuberculous acid-resistant bacteria. Compounds denoted by chemical formula [I]:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌啶衍生物
本专利技术涉及可用于结核病的诊断、预防和/或治疗的哌啶衍生物及其医疗用途。
技术介绍
人结核菌(结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis))在分枝杆菌中广为人知，据说三分之一的人被感染。已知非洲分枝杆菌(Mycobacteriumafricanum)、牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)、山羊分枝杆菌(Mycobacteriumcaprae)、海豹分枝杆菌(Mycobacteriumpinnipedii)和田鼠分枝杆菌(Mycobacteriummicroti)像人结核菌一样属于结核菌群，并且作为对人具有致病性的分枝杆菌而已知。已经推荐将6个月的多药化疗作为这些结核菌的治疗。典型的疗法包括在前2个月用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇(或链霉素)4种药剂进行治疗；并且在剩余的4个月用利福平和异烟肼2种药剂进行治疗。然而，已经指出，由于这种长期治疗，结核病治疗的药物依从性较差，并且所用药物的不良反应经常导致治疗中断。已经报道了这些药物的不良反应(非专利文献1和2)，例如，利福平具有肝病、流感综合征、药物过敏以及由P450相关酶引起的与其他药物联合使用的禁忌症；异烟肼具有周围神经病变以及与利福平联合使用诱发的肝病；乙胺丁醇具有由视神经障碍引起的视力下降；链霉素具有由第八脑神经受累引起的听力下降；吡嗪酰胺具有肝病、与尿酸水平相关的痛风发作以及呕吐。在用作一线药物的上述5种药剂的不良反应中，特别是由利福平、异烟肼和吡嗪酰胺共同引起的肝毒性被认为是最常见的不良反应。事实上，已经报道由于不良反应而无法进行标准化疗的病例占调查的总共228例住院病例中停药病例(约23％，52例)的70％(非专利文献3)。例如，耐抗结核剂的结核菌或多药耐药结核菌最近已经增加，这使得结核病的治疗更加困难。据世界卫生组织(WHO)报告，在已经感染耐有效的利福平和异烟肼的多药耐药结核病(MDR-TB)的人中，每年有45万人新发并且有17万人死亡，并且目前世界上多药耐药结核病患者估计有150万人。已经鉴定出一种耐许多药物的广泛耐药结核病(XDR-TB)，这已成为对世界公共健康的威胁(非专利文献4)。即使没有进展为活动性结核病，世界上已感染HIV的人中仍有三分之一被怀疑与结核病共感染(非专利文献5)。HIV和结核病的重叠感染是致命的，其中一者可以加速另一者的进展，反之亦然，并且结核病可以容易地进展为活动性结核病。在2012年，约有32万人死于与HIV相关的结核病，这意味着约25％的HIV感染者死亡是由结核病引起的。还已经报道，重叠感染HIV和结核病的患者与通常相比发展为结核病的风险高出20至37倍(非专利文献6)。美国胸科协会和疾病预防控制中心最近报告了这样一个概念，即结核菌的携带状态本身即使没有发展为结核病也是一种潜在的疾病，并且已经为具有较高风险发展为该疾病的患者确立了积极治疗的有用性。鉴于目前的情况，抗结核剂的期望特征包括(1)对多药耐药结核菌有效，(2)使得能够进行短期化疗，(3)具有较少不良反应以及(4)对结核潜伏感染(LTBI)有效。作为导致最近增加的MAC症状(鸟-胞内分枝杆菌复合体(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex)症状)的细菌的鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)和胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)以及其他非结核分枝杆菌(如堪萨斯分枝杆菌(Mycobacteriumkansasii)、海分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)、猿分枝杆菌(Mycobacteriumsimiae)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacteriumscrofulaceum)、斯氏分枝杆菌(Mycobacteriumszulgai)、蟾分枝杆菌(Mycobacteriumxenopi)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacteriummalmoense)、嗜血分枝杆菌(Mycobacteriumhaemophilum)、溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)、石氏分枝杆菌(Mycobacteriumshimoidei)、偶发分枝杆菌(Mycobacteriumfortuitum)、龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)和金色分枝杆菌(Mycobacteriumaurum))已经作为在人体中具有致病性的细菌而已知。肺部MAC症状的典型化疗是基于利福平、乙胺丁醇和克拉霉素三种药物的复方用药，并且如果需要，组合使用链霉素或卡那霉素。对非结核分枝杆菌症状的另一种治疗目前包括与抗结核剂如利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、常用细菌感染治疗剂如新喹诺酮剂、大环内酯类抗菌剂、氨基糖苷类抗菌剂和四环素类抗菌剂的联合使用。然而，已经报道，对非结核分枝杆菌的治疗需要比常见细菌感染更长期的药物治疗，治疗往往变得难治，并且有些导致死亡。为了解决目前的情况，期望开发更有效的药物。例如，专利文献1披露了6-硝基-1,2,3,4-四氢[2,1-b]咪唑并吡喃化合物在体外对结核菌(H37Rv株)和多药耐药结核菌具有杀菌活性，并且在结核病感染的动物模型的口服给药中具有治疗效果，因此它们可用作抗结核剂。专利文献2和3披露了2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑化合物对结核菌、多药耐药结核菌和非典型分枝杆菌具有杀菌活性。专利文献4披露了硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑化合物可以用作抗人结核菌(结核分枝杆菌)的药物。专利文献5披露了6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物对结核菌和多药耐药结核菌具有优异的杀菌活性。然而，上述参考文献中披露的化合物在结构上不同于本专利技术的化合物。引证文献清单专利文献[PTL1]WO97/01562(JP-A-11-508270)[PTL2]JP-A-2004-149527[PTL3]JP-A-2005-320316[PTL4]WO2011/014776[PTL5]WO2012/141338非专利文献[NPL1]AClinician'sGuideToTuberculosis[结核病临床医师指南],MichaelD.Iseman2000，由LippincottWilliams&Wilkins出版社出版，于美国印刷，ISBN0-7817-1749-3[NPL2]Kekkaku第2版,FumiyukiKuze,TakahideIzumi,Igaku-shoin1992[NPL3]Kekkaku第74卷:77-82,1999[NPL4]Globaltuberculosisreport2013[2013年全球结核病报告][NPL5]TheInternetJournalofPulmonaryMedicine[互联网肺医学杂志]2008:第10卷第1期[NPL6]TheGlobalPlanToStopTB2011-2015[2011-2015全球控制结核计划]
技术实现思路
有待由本专利技术解决的问题本专利技术的一个目的是提供对结核菌和多药耐药结核菌具有有效抗菌活性的化合物。本专利技术的另一个目的是提供对非结核分枝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有化学式[I]的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.26 JP 2016-0360381.一种具有化学式[I]的化合物：其中环A是任选取代的烃环或任选取代的杂环，条件是环A不是喹诺酮或二氢喹诺酮；R1是卤素、-CN、-NO2、-OH、-CHO、-COOH、-SH、-SO2H、-SO3H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯基-O-、任选取代的C2-6炔基-O-、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的C2-6烯基-CO-、任选取代的C2-6炔基-CO-、任选取代的C1-6烷基-COO-、任选取代的C1-6烷氧基-CO-、任选取代的C1-6烷基-S-、任选取代的C1-6烷基-SO-、任选取代的C1-6烷基-SO2-、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C3-6环烯基-O-、任选取代的C3-6环烷基-CO-、任选取代的C3-6环烷氧基-CO-、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C6-14芳基-O-、任选取代的C6-14芳基-CO-、任选取代的C6-14芳基-O-CO-、任选取代的C7-17芳烷基、任选取代的C7-17芳烷基-O-、任选取代的C7-17芳烷基-CO-、任选取代的C7-17芳烷基-O-CO-、氨基(其中该氨基可以任选地被-CHO、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的C1-6烷氧基-CO-或任选取代的C6-14芳基-CO-中的相同或不同的至少一个基团取代)或-CONH2(其中该氨基可以任选地被-CHO、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的C1-6烷氧基-CO-或任选取代的C6-14芳基-CO-中的相同或不同的至少一个基团取代)；p是0到4的整数；并且q是1到5的整数；条件是当q是2或更大时，则R1中的每一个可以彼此不同，或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是任选取代的6元单环烃环、任选取代的6元单环杂环、任选取代的7元至12元双环烃环或任选取代的7元至12元双环或三环杂环，该杂环基团包含1至5个独立地选自下组的杂原子作为环成员原子，该组由以下组成：氮、氧和硫；环A的取代基是至少一个独立地选自下组的基团，该组由以下组成：(1)卤素，(2)-CN，(3)-NO2，(4)＝N-OH，(5)-OH，(6)＝O，(7)＝S，(8)任选地被至少一个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基，该组由以下组成：(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-COORa，其中Ra是氢或C1-6烷基，(iv)-C6-10芳基，和(v)-CONRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基，(9)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的C1-6烷氧基，(10)-CORd，其中Rd是-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，(11)C1-6烷基-S-，(12)-NHCORe，其中Re是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，(13)-CONRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，(14)-NRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，(15)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的C6-10芳基，(16)C6-10芳基-O-，(17)C7-12芳烷基-O-，和(18)任选地被至少一个＝O取代的饱和的3元至6元含氮杂单环；条件是当环A是单环芳环时，其取代基不是任选取代的C6-10芳基，或其盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A具有化学式(A-I)至(A-III)的结构中的任何一种：其中R2、R3、R4和R5各自独立地是(a1)氢，(a2)卤素，(a3)-CN，(a4)-NO2，(a5)-OH，(a6)任选地被至少一个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基，该组由以下组成：(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-COORa，其中Ra是氢或C1-6烷基，(iv)-C6-10芳基，和(v)-CONRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基，(a7)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的C1-6烷氧基，(a8)-CORd，其中Rd是-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，(a9)C1-6烷基-S-，(a10)-NHCORe，其中Re是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，(a11)-CONRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，(a12)-NRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，(a13)C6-10芳基-O-，(a14)C7-12芳烷基-O-，或(a15)任选地被至少一个＝O取代的饱和的3元至6元含氮杂单环；R2和R3可以可替代地与它们所连接的碳原子结合在一起形成单环或稠环环B，其中环B可以任选地被R6取代，并且包含环B的环A形成7元至12元双环烃环或7元至12元双环或三环杂环，和/或R4和R5可以可替代地与它们所连接的碳原子结合在一起形成单环或稠环环C，其中环C可以任选地被R6取代，并且包含环C的环A形成7元至12元双环烃环或7元至12元双环或三环杂环；R6是1至6个独立地选自下组的基团，该组由以下组成：(b1)卤素，(b2)-CN，(b3)-NO2，(b4)＝N-OH，(b5)-OH，(b6)＝O，(b7)＝S，(b8)任选地被至少一个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基，该组由以下组成：(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-COORa，其中Ra是氢或C1-6烷基，(iv)-C6-10芳基，和(v)-CONRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基，(b9)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的C1-6烷氧基，(b10)-CORd，其中Rd是-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，(b11)C1-6烷基-S-，(b12)-NHCORe，其中Re是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，(b13)-CONRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，(b14)-NRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，和(b15)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的C6-10芳基；并且波浪线是结合点，或其盐。4.根据权利要求所述3的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自独立地是(a1)氢，(a2)卤素，(a3)任选地被至少一个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基，该组由以下组成：(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-COORa，其中Ra是氢或C1-6烷基，和(iv)-CONRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基，(a4)-COORf，其中Rf是氢或C1-6烷基，(a5)-NHCORe，其中Re是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，(a6)-CONRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，(a7)-NRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，或(a8)任选地被至少一个＝O取代的饱和的3元至6元含氮杂单环；R2和R3可以可替代地与它们所连接的碳原子结合在一起形成单环或稠环环B，其中环B可以任选地被R6取代，并且包含环B的环A形成7元至12元双环烃环或7元至12元双环或三环杂环，和/或R4和R5可以可替代地与它们所连接的碳原子结合在一起形成单环或稠环环C，其中环C可以任选地被R6取代，并且包含环C的环A形成7元至12元双环烃环或7元至12元双环或三环杂环；并且R6是1至4个独立地选自下组的基团，该组由以下组成：(b1)卤素，(b2)＝N-OH，(b3)-OH，(b4)＝O，(b5)＝S，(b6)任选地被相同或不同的至少一个卤素或C6-10芳基取代的C1-6烷基，(b7)C1-6烷氧基，(b8)-CORd，其中Rd是-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，(b9)-NHCORe，其中Re与上文定义的相同，(b10)-NRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，和(b11)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的C6-10芳基，或其盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环A是(1)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的苯环，该组由以下组成：(i)卤素，(ii)任选地被至少一个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基，该组由以下组成：卤素、-OH、-COOH、-CONH2和C1-6烷氧基-CO-，(iii)-COORf，其中Rf是氢或C1-6烷基，(iv)-NHCORe，其中Re是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，(v)-CONRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基，(vi)-NRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，和(vii)任选地被至少一个＝O取代的饱和的3元至6元含氮杂单环，或(2)二氢茚、萘、四氢萘、吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、苯并呋喃、吲唑、苯并咪唑、二氢苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、二氢苯并噻唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、四氢萘啶、喹喔啉、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、苯并氧硫杂环己二烯、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、二氢苯并噁嗪、苯并噻嗪、二氢苯并噻嗪、四氢苯并氮杂卓、四氢苯并氧氮杂卓、四氢苯并硫氮杂卓、咔唑或二氢菲啶环，该环任选地被1至4个独立地选自下组的基团取代，该组由以下组成：(i)卤素，(ii)＝N-OH，(iii)-OH，(iv)＝O，(v)＝S，(vi)任选地被相同或不同的至少一个C6-10芳基取代的C1-6烷基，(vii)C1-6烷氧基，(viii)-CORd，其中Rd是-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，(ix)-NHCORe，其中Re是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，(x)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基，和(xi)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的C6-10芳基，或其盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中环A是(1)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的苯环，该组由以下组成：(i)卤素，(ii)任选地被至少一个独立地选自下组的基团取代的C1-6烷基，该组由以下组成：卤素、-OH、-COOH、-CONH2和C1-6烷氧基-CO-，(iii)-COORf，其中Rf是氢或C1-6烷基，(iv)-NHCORe，其中Re是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，(v)-CONRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基，(vi)-NRbRc，其中Rb和Rc与上文定义的相同，和(vii)任选地被至少一个＝O取代的饱和的3元至6元含氮杂单环，(2)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的吲哚，该组由以下组成：卤素和C1-6烷氧基-CO-，(3)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的二氢吲哚，该组由以下组成：卤素和＝O，(4)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的二氢异吲哚，该组由以下组成：卤素、C1-6烷基和＝O，(5)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的二氢茚，该组由以下组成：卤素、-OH、＝N-OH和＝O，(6)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的苯并呋喃，(7)任选地被相同或不同的至少一个卤素取代的吲唑，(8)任选地被苯基取代的苯并咪唑，该苯基任选地被相同或不同的至少一个卤素取代，(9)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的二氢苯并咪唑，该组由以下组成：C1-6烷基和＝O，(10)任选地被相同或不同的至少一个C1-6烷基取代的苯并噁唑，(11)任选地被相同或不同的至少一个C1-6烷基取代的苯并异噁唑，(12)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的苯并噻唑，该组由以下组成：卤素、-NH2和单-(C1-6烷基)-氨基，(13)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的二氢苯并噻唑，该组由以下组成：卤素和＝O，(14)任选地被相同或不同的至少一个-NHCO-C1-6烷基取代的萘，(15)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的四氢萘，该组由以下组成：-OH和＝O，(16)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的喹啉，该组由以下组成：卤素和C1-6烷氧基，(17)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的二氢喹啉，该组由以下组成：卤素和＝S，(18)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的四氢喹啉，该组由以下组成：卤素和C1-6烷基-CO-，(19)异喹啉，(20)任选地被至少一个＝O取代的二氢异喹啉，(21)任选地被至少一个＝O取代的四氢异喹啉，(22)任选地被至少一个＝O取代的四氢萘啶，(23)任选地被相同或不同的至少一个C1-6烷氧基取代的喹喔啉，(24)任选地被1至4个独立地选自下组的基团取代的二氢喹喔啉，该组由以下组成：C1-6烷基和＝O，(25)任选地被1至4个独立地选自下组的基团取代的四氢喹喔啉，该组由以下组成：卤素、C1-6烷基和＝O，(26)任选地被至少一个＝O取代的苯并氧硫杂环己二烯，(27)任选地被至少一个＝O取代的二氢喹唑啉，(28)任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代的四氢喹唑啉，该组由以下组成：卤素、C1-6烷基和＝O，(29)任选地被1...

【专利技术属性】
技术研发人员：川野芳和，清水洋，石川俊平，竹村勋，播口德充，松叶未贵，松本真，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP