5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮颗粒制剂和其制备方法技术

本公开涉及吡非尼酮的颗粒制剂和制备这种制剂的方法。

5-methyl-1-phenyl-2-(1H) -pyridone granules and their preparation methods

The present disclosure relates to a granular preparation of pifenidone and a method for preparing such a preparation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮颗粒制剂和其制备方法
本公开涉及吡非尼酮的颗粒制剂和制备吡非尼酮的颗粒制剂的方法。
技术介绍
5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(也称为吡非尼酮)是非肽合成分子，分子量为185.23道尔顿。其化学元素表示为C12H11NO，并且其结构是已知的。吡非尼酮通过以下方式具有抗纤维化特性：降低的TNF-α表达，降低的PDGF表达和降低的胶原蛋白表达。已知吡非尼酮的一个重要用途是为患有纤维化病症的患者提供治疗益处，如赫曼斯基-普德拉克综合症(HPS)相关的肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)。吡非尼酮具有预防或去除与包含肺、皮肤、关节、肾、前列腺和肝脏的受损组织相关的纤维化中发现的过多瘢痕组织的药理学能力。已发表和未发表的基础和临床研究表明，吡非尼酮可以安全减缓或抑制纤维化病变的进行性增大，消除已存在的纤维化病变，并防止组织损伤后形成新的纤维化病变。应理解，吡非尼酮发挥其治疗作用的一种机制是调节细胞因子作用。吡非尼酮是纤维化细胞因子和TNF-α的有效抑制剂。已充分证明吡非尼酮抑制过量的生物合成或释放各种纤维化细胞因子，如TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF。ZhangS等人，澳大利亚和新英格兰眼科杂志(AustralianandNewEnglandJournalOphthalmology)，第26卷；第S74页到S76页，1998年。实验报告还显示吡非尼酮阻断巨噬细胞和其它细胞中过量TNF-α的合成和释放。Cain等人，国际免疫药理学杂志(InternationalJournalImmunopharmacology)，第20卷：第685页到695页(1998年)。
技术实现思路
根据本公开的实施例，一种吡非尼酮的颗粒制剂可以包含吡非尼酮和助流剂的颗粒以及任选地与颗粒混合的一种或多种额外的药学上可接受的赋形剂。根据本公开的实施例，制备5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的颗粒制剂的方法可以包含在流化床制粒机中混合5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和颗粒内赋形剂以形成颗粒，其中颗粒包括助流剂；以及任选地向颗粒中添加一种或多种颗粒外赋形剂以形成颗粒制剂。在任何前述实施例中，助流剂可以按制剂的总重量计至少1重量％的量包含在颗粒内。在任何前述实施例中，制剂可以包含颗粒内助流剂和颗粒外崩解剂。在任何前述实施例中，制剂可以包含具有吡非尼酮、填充剂、粘合剂和助流剂的颗粒。在一些实施例中，制剂可以进一步包含崩解剂、润滑剂和另外的助流剂作为添加到颗粒的颗粒外组分。根据本公开的实施例，片剂可以包括本文公开的任何前述实施例或实施例的制剂。根据本公开的其它实施例，片剂可以由本文公开的任何前述实施例或实施例的制剂组成。根据本公开的其它实施例，片剂可以基本上由本文公开的任何前述实施例或实施例的制剂组成。附图说明图1是根据本公开的实施例的形成颗粒制剂和薄膜包衣片剂的方法的示意图；图2A是处理不含颗粒内助流剂的制剂后的制粒机碗的照片；图2B是根据本公开的实施例的处理具有颗粒内助流剂的制剂后的制粒机碗的照片；图3是示出从两种不同源，源1和源2，供应的吡非尼酮的粒度分布差异的图示；图4A是从源2供应的吡非尼酮的扫描电子显微镜图像；图4B是从源1提供的吡非尼酮的扫描电子显微镜图像；图5是示出根据本公开的实施例的制剂的崩解时间和片剂核心固体分数之间的相关性的图示；图6是示出根据本公开的实施例的制剂的三个剂量强度的崩解时间和片剂核心厚度之间的相关性的图示；图7是示出根据本公开的实施例的压缩压力对压缩剂型的拉伸强度的影响的图示；图8是示出根据本公开的实施例的固体分数百分比对压缩剂型的拉伸强度的影响的图示；图9是在900mLHCl0.1N、乙酸盐pH4.5或磷酸盐pH6.8中溶出267mg市售吡非尼酮胶囊时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示；图10是根据本公开的实施例的溶出吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示，所述吡非尼酮片剂在900mLHCl0.1N中具有267mg、534mg和801mg的剂量强度；图11是根据本公开的实施例的溶出吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示，所述吡非尼酮片剂在pH4.5的900mL乙酸盐中具有267mg、534mg和801mg的剂量强度；图12是根据本公开的实施例的溶出吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示，所述吡非尼酮片剂在pH6.8的900mL磷酸盐中具有267mg、534mg和801mg的剂量强度；图13是根据本公开的实施例的溶出吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示，所述吡非尼酮片剂在900mL蒸馏水中具有267mg、534mg和801mg的剂量强度；图14是根据本公开的实施例的在1000mL蒸馏水中溶出267mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示；图15是根据本公开的实施例的在1000mL蒸馏水中溶出534mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示；图16是根据本公开的实施例的在1000mL蒸馏水中溶出801mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示；图17是根据本公开的实施例的在900mLHCl0.1N、乙酸盐pH4.5或磷酸盐pH6.8中溶出267mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示；图18是根据本公开的实施例的在900mLHCl0.1N、乙酸盐pH4.5或磷酸盐pH6.8中溶出534mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示；图19是根据本公开的实施例的在900mLHCl0.1N、乙酸盐pH4.5或磷酸盐pH6.8中溶出801mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示；图20是根据本公开的实施例的溶出801mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示，示出了压缩压力和药物物质粒度对溶出的影响；图21是根据本公开的实施例的溶出534mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示，示出了压缩力对早期溶出的影响；并且图22是根据本公开的实施例的溶出267mg吡非尼酮片剂时作为时间的函数的溶出的药物物质百分比的图示，示出了压缩力对早期溶出的影响。具体实施方式吡非尼酮胶囊以商品名商业可得，并且作为大小#1267mg的胶囊被提供。对于许多治疗方案，包含例如治疗特发性肺纤维化，通常开出每天三次801mg的剂量，需要患者每天服用9粒胶囊。对于一些患者，片剂制剂可以代表更加患者友好和顺应的方案。例如，根据本公开的实施例，片剂可以包含801mg吡非尼酮，允许施用一片，一天三次或总共三片。根据本公开的实施例的片剂可以包含100mg至1200mg的吡非尼酮。例如，根据本公开的实施例，对于单位剂量，剂量强度可以是200mg、267mg、534mg、600mg或801mg吡非尼酮。剂量强度的变化可以使患者给药变得容易，例如，当剂量滴定时。根据本公开的实施例的片剂可以是薄膜包衣的。薄膜包衣可以着色，例如，以区分不同的剂量强度。鉴于剂量要求，吡非尼酮的口服剂型，特别是片剂，通常需要高浓度的吡非尼酮，以提供口服给药的可控制大小的片剂大小。然而，作为活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑甲基‑1‑苯基‑2‑(1H)‑吡啶酮的颗粒制剂，其包括颗粒，所述颗粒包括：5‑甲基‑1‑苯基‑2‑(1H)‑吡啶酮和助流剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.29 US 62/314,9331.一种5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的颗粒制剂，其包括颗粒，所述颗粒包括：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和助流剂。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述颗粒包括按所述制剂的总重量计至少约1重量％的量的所述助流剂。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述颗粒包括按所述制剂的总重量计至少约2重量％的量的所述助流剂。4.根据权利要求2所述的制剂，其中所述颗粒包括按所述制剂的总重量计约1重量％到约5重量％的量的所述助流剂。5.根据所述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述颗粒制剂包括助流剂作为颗粒外组分，其量为按所述制剂的总重量计的0重量％到约5重量％。6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述颗粒制剂包括所述助流剂作为颗粒外组分，并且所述助流剂以按所述制剂的总重量计高达5重量％的量存在。7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述颗粒制剂包括按所述制剂的总重量计约0.1重量％到约5重量％的颗粒外助流剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述助流剂选自由以下组成的组：二氧化硅、硅化纤维素、硬脂酸钠、硅酸镁铝、热解二氧化硅、水合硅铝酸钠、纤维素、磷酸钙、月桂基硫酸钠、预胶化淀粉、滑石以和其物理或共处理组合。9.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮以按所述制剂的总重量计约60重量％到约95重量％的量存在。10.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮以100mg到1100mg的量存在。11.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述颗粒制剂包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂。12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述颗粒包括崩解剂、粘合剂和填充剂中的一种或多种。13.根据权利要求11所述的制剂，其中所述制剂包括所述崩解剂作为颗粒外组分。14.根据权利要求11或14中任一项所述的制剂，其中所述崩解剂以按所述制剂的总重量计0重量％到约10重量％的量存在。15.根据权利要求11到14中任一项所述的制剂，其中所述崩解剂选自由以下组成的组：琼脂、褐藻胶、碳酸钙、羧甲基纤维素和其盐、纤维素、粘土、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、树胶、甲基纤维素、波拉克林钾、海藻酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、淀粉和其组合。16.根据权利要求11到15中任一项所述的制剂，其中所述粘合剂以按所述制剂的总重量计约1重量％到约10重量％的量存在。17.根据权利要求15所述的制剂，其中所述粘合剂以按所述制剂的总重量计约2重量％到约5重量％的量存在。18.根据权利要求11到16中任一项所述的制剂，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙、磷酸二钙、卡波姆、醋酸邻苯二甲酸纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙二醇和乙烯基二醇接枝共聚物、异麦芽酮糖醇、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯和其组合。19.根据权利要求11到18中任一项所述的制剂，其中所述填充剂以按所述制剂的总重量计约2重量％到约30重量％的量存在。20.根据权利要求11到19中任一项所述的制剂，其中所述填充剂选自由以下组成的组：碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硅酸钙、硫酸三钙、羧甲基纤维素钙和其盐、纤维素、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、异麦芽酮糖醇、高岭土、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、微晶纤维素、碳酸氢钠、碳酸钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖、木糖醇和其组合。21.根据权利要求11到20中任一项所述的制剂，其中所述润滑剂以按所述制剂的总重量计约0.05重量％到约2重量％的量存在。22.根据权利要求11到21中任一项所述的制剂，其中所述润滑剂选自由以下组成的组：琼脂、硬脂酸钙、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、硬脂酸镁、甘露醇、泊洛沙姆、二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌和其组合。23.根据权利要求11所述的制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素，所述助流剂是二氧化硅，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，并且所述润滑剂是硬脂酸镁。24.根据权利要求11所述的制剂，其中所述填充剂是乳糖，所述助流剂是硅酸镁铝，所述粘合剂是羟丙基纤维素，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，并且所述润滑剂是硬脂酸镁。25.根据权利要求11所述的制剂，其中所述填充剂是乳糖，所述助流剂是热解二氧化硅，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，并且所述润滑剂是硬脂酸钠。26.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中：所述颗粒包括：按所述制剂的所述总重量计约1wt％到约3wt％的量的所述助流剂，按所述制剂的所述总重量计约1wt％到约10wt％的量的粘合剂，以及约2wt％到约30wt％的量的填充剂，并且所述制剂包括以下中的一种或多种作为颗粒外组分：按所述制剂的总重量计0wt％到约10wt％的量的崩解剂，按所述制剂的总重量计约0.05wt％到约2wt％的量的润滑剂，以及按所述制剂的总重量计0wt％到约5wt％的量的助流剂。27.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中：所述颗粒包括：按所述制剂的所述总重量计约1wt％到约2.5wt％的量的所述助流剂，按所述制剂的所述总重量计约3wt％到约5wt％的量的粘合剂，以及约3wt％到约10wt％的量的填充剂，并且所述制剂包括以下中的一种或多种作为颗粒外组分：按所述制剂的总重量计1wt％到约3wt％的量的崩解剂，按所述制剂的总重量计约0.1wt％到约0.8wt％的量的润滑剂，以及按所述制剂的总重量计0.2wt％到约0.6wt％的量的助流剂。28.根据权利要求11到27中任一项所述的制剂，其中所述崩解剂和所述润滑剂中的一种或两种是颗粒外组分。29.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述颗粒进一步包括填充剂和粘合剂。30.根据权利要求29所述的制剂，其中所述颗粒进一步包括崩解剂。31.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述颗粒包括有效量的助流剂以提供至少约4的所述制剂的流函数系数。32.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的流函数系数为5到20。33.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂是湿法制粒。34.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的水分含量小于约3％，如通过干燥损失所测量。35.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的水分含量为0％到约2.9％，如通过干燥损失所测量。36.一种单位剂量，其包括根据前述权利要求中任一项所述的制剂。37.一种片剂，其包括根据前述权利要求中任一项所述的制剂。38.根据权利要求37所述的片剂，其中所述片剂的固体分数为约80％到约95％。39.根据权利要求37或38所述的片剂，其中所述片剂的厚度为约2mm到约10mm。40.根据权利要求37到39中任一项所述的片剂，其中所述片剂包括约801mg的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，并且所述片剂的厚度为约5mm到约10mm。41.根据权利要求37到39中任一项所述的片剂，其中所述片剂包括约534mg的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，并且所述片剂的厚度为约3mm到约8mm。42.根据权利要求37到39中任一项所述的片剂，其中所述片剂包括约267mg的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，并且所述片剂的厚度为约2mm到约8mm。43.根据权利要求37到42中任一项所述的片剂，其进一步包括薄膜包衣。44.根据权利要求37到43中任一项所述的片剂，其包括约200mg到约1100mg的量的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。45.根据权利要求45所述的片剂，其包括200mg、267mg、534mg、600mg或801mg的量的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。46.一种制备5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的颗粒制剂的方法，所述方法包括：在流化床制粒机中混合所述5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和颗粒内赋形剂以形成颗粒，其中所述颗粒内赋形剂包括助流剂；以及任选地向所述颗粒中添加一种或多种颗粒外赋形剂。47.根据权利要求46所述的方法，其进一步包括使所述颗粒干燥。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述颗粒在流化床干燥器上干燥。49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述颗粒被干燥至如通过干燥损失测量的小于3％的水分含量。50.根据权利要求46所述的方法，其中所述颗粒被干燥至如通过干燥损失测量的约0.5％到约2.9％的水分含量。51.根据权利要求46到50中任一项所述的方法，其中所述颗粒内赋形剂进一步包括填充剂。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述填充剂以按所述制剂的总重量计约2重量％到约30重量％的量存在。53.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述填充剂选自由以下组成的组：碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硅酸钙、硫酸三钙、羧甲基纤维素钙和其盐、纤维素、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、异麦芽酮糖醇、高岭土、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、微晶纤维素、碳酸氢钠、碳酸钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖、木糖醇和其组合。54.根据权利要求46到53中任一项所述的方法，其中所述颗粒内赋形剂进一步包括粘合剂。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述粘合剂是水溶液、水悬浮液、醇溶液、醇悬浮液或水-醇混合物并且被应用以形成所述颗粒来作为湿法制粒。56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述粘合剂以按所述制剂的总重量计约1重量％到约10重量％的量存在。57.根据权利要求54到56中任一项所述的方法，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙、磷酸二钙、卡波姆、醋酸邻苯二甲酸纤维素、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙二醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：西达哈蒂亚·克里什纳坎丹·穆贾达尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH