非晶奥那司酮组合物及其制备方法技术

提供了奥那司酮的非晶形式和制备这种非晶形式的方法。非晶形式可以通过其X射线粉末衍射图和其他性质来表征。

Composition of Amorphous Onasterone and Its Preparation Method

The amorphous form of Onasterone and the method for preparing the amorphous form are provided. Amorphous forms can be characterized by X-ray powder diffraction patterns and other properties.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非晶奥那司酮组合物及其制备方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年12月15日提交的美国临时专利申请第62/267540号的优先权。上述参考的申请通过引用如整体重述地并入本文。本文引用的所有参考文献(包括但不限于专利和专利申请)通过引用整体并入。
技术介绍
奥那司酮(ONA)((8S,11R,13R,14S,17S)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟丙基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)是抗孕激素药物和黄体酮受体拮抗剂，其具有以下结构：奥那司酮已知是非晶化合物。例如，奥那司酮之前已经被分离为非晶固体和黄色油。Neef等人，Steroids，1984，44，349；Neef等人，DE3321826。与奥那司酮相反，奥那司酮的(3-酰氧基丙基)-衍生物被确定为结晶的。参见美国专利第4780461号。然而，近日确定了奥那司酮的结晶形式。参见例如美国专利公布第2014/0271819号。如本文所用的，术语“非晶”是指化合物的非结晶形式。鉴于化合物的结晶形式特征在于通过重复建立含有化合物分子的基本单元(称为晶胞)而组装的结构，非晶化合物不具有这种长程重复结构并且特征在于短程随机有序。因此，非晶化合物固有的晶体结构缺乏可以导致化合物的物理性质和化学性质(例如其溶解度、溶解速率、稳定性、生物利用度和功效)的显著差异。可以通过使用各种技术将药物的非晶形式与化合物的结晶形式进行比较(包括但不限于熔点)：热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、高效液相色谱(HPLC)、拉曼显微镜、FT-IR光谱和固态核磁共振(ssNMR)。可以在例如对于不同时间段、环境中的温度和湿度被控制的条件下测量化合物的非晶形式的物理稳定性。术语“共沉淀”是指从溶液中以单相固体形式同时沉淀多于一种化合物。术语“沉淀”是指由液体溶液形成固体。沉淀可以用于例如调节化合物的性质(例如生物利用度、药代动力学、稳定性)。
技术实现思路
本文公开的方面提供了非晶奥那司酮组合物以及制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括例如(1)pH循环、(2)溶剂化-去溶剂化、(3)喷雾干燥奥那司酮/聚合物混合物、(4)溶液共沉淀、以及(4)固化热熔体。一方面提供了通过“pH循环”制备非晶奥那司酮的方法。在该过程中，将奥那司酮原料药溶解在溶剂中，降低所得溶液的pH以溶解化合物，随后提高所得溶液的pH以形成非晶沉淀物。另一方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：将奥那司酮溶解在合适的溶剂中，随后蒸发溶液以产生溶剂化物，然后在受控条件下使溶剂化物去溶剂化以产生非晶药物。其它方面提供了包含非晶奥那司酮和聚合物赋形剂的组合物。这些组合物可以通过例如喷雾干燥或从溶液中沉淀而获得。又一方面提供了通过“热熔”过程制备非晶奥那司酮的方法：经由“热熔”过程将奥那司酮和各种聚合物加热以形成聚合物熔体，奥那司酮溶解在所得混合物中。随后将熔体冷却以获得组合物。还提供了包含奥那司酮和各种聚合物的组合物。如本文描述的，通过使用pH循环法或通过奥那司酮甲醇溶剂化物的受控去溶剂化，可以将非晶奥那司酮制备成纯药物。pH循环的产物很长时间保持是非晶的。例如，pH循环的产物已经显示至少16.5个月保持是非晶的，而溶剂化-去溶剂化产物显示至少29周(即7.25个月)保持是非晶的。当与适当的聚合物赋形剂一起喷雾干燥时，可以以25％重量/重量的载药量水平获得非晶分散体形式的奥那司酮。两种这样的分散体已经显示至少15个月保持是非晶的。当使用热熔过程与合适的聚合物赋形剂一起加工时，可以以标称25％重量/重量的载药量水平获得非晶分散体形式的奥那司酮。七种这样的分散体已经显示至少8周(即2个月)保持是非晶的。如本文描述的并且根据本文描述的方法制备的非晶奥那司酮组合物在其非晶状态下是稳定的，并且当在环境条件下储存时保持其非晶性质。附图说明图1显示通过pH循环法制备的奥那司酮的示例性X射线粉末衍射图；图2显示通过喷雾干燥法制备的、并且储存不同时间段的25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙烯吡咯烷酮VA64)的示例性X射线粉末衍射图；图3显示通过喷雾干燥法制备的、并且存储不同时间段的25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M)的示例性X射线粉末衍射图；图4显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含30(聚乙烯吡咯烷酮))的示例性X射线粉末衍射图；图5显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙烯吡咯烷酮K29/32)的示例性X射线粉末衍射图；图6显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙二醇8000)的示例性X射线粉末衍射图；图7显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；图8显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含27.1％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和72.9％重量/重量的聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；图9显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含49.3％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和50.7％重量/重量的聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；图10显示通过热熔法制备的、并且储存不同时间段的约25％重量/重量的奥那司酮分散体(包含73.5％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮K29/32和26.5％重量/重量的聚乙二醇3350)的示例性X射线粉末衍射图；图11显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含30的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；图12显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含聚乙烯吡咯烷酮K29/32的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；图13显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含聚乙二醇3350的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；图14显示通过溶液-相共沉淀法制备的包含聚乙二醇8000的二元奥那司酮分散体的示例性X射线粉末衍射图，所述二元奥那司酮分散体制备为含有不同量的奥那司酮；和图15显示通过溶液-相共沉淀法制备的、含有不同量的30和聚乙二醇8000的、约25％的奥那司酮三元分散体的示例性X射线粉末衍射图。具体实施方式在描述本文描述的几个示例性方面之前，应该理解的是本专利技术不限于以下描述和示例中阐述的构造或处理步骤的细节。本文描述的方面能够以各种方式实践或进行。本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用其整体并入。本文描述的方面提供了具有有利性质的非晶形式的奥那司酮，所述有利性质包括但不限于提高的生物利用度、增加的稳定性、增加的溶解速率和增加的溶解度。在一方面，这些性质涉及将赋予关于将奥那司酮配制成合适剂量形式的优点的性质。非晶形式的奥那司酮具有不同的物理和化学性质，关于例如溶解度、熔化温度和吸湿性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：将奥那司酮溶解在水中以形成奥那司酮溶液；向所述奥那司酮溶液加入酸，其中，pH降低；向所述奥那司酮溶液加入碱，其中，pH升高；和从所述溶液沉淀奥那司酮以形成非晶奥那司酮，其中，沉淀的奥那司酮的XPRD图不产生任何大体上尖的散射峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 US 62/267,5401.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：将奥那司酮溶解在水中以形成奥那司酮溶液；向所述奥那司酮溶液加入酸，其中，pH降低；向所述奥那司酮溶液加入碱，其中，pH升高；和从所述溶液沉淀奥那司酮以形成非晶奥那司酮，其中，沉淀的奥那司酮的XPRD图不产生任何大体上尖的散射峰。2.根据权利要求1所述的方法，其中，酸溶液包含选自由盐酸、硝酸和硫酸组成的组的酸。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵组成的组。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述pH降低至1或更低，并且所述pH升高至10或更高。5.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：将奥那司酮溶解在选自由乙腈、乙醇、丙酮或异丙醇组成的组的溶剂中以形成奥那司酮溶液；和干燥所述奥那司酮溶液以形成非晶奥那司酮，其中，没有形成可检测出的结晶溶剂化物。6.一种包含PVPVA64共聚物基质中的奥那司酮(25％)的组合物。7.一种喷雾干燥非晶奥那司酮的方法，所述方法包括从包含约8％重量/重量的固体的甲醇溶液喷雾干燥权利要求6所述的组合物，其中，所述奥那司酮是非晶的。8.一种包含奥那司酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。9.根据权利要求8所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.255g的奥那司酮和约0.777g的聚乙烯吡咯烷酮。10.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：加热权利要求8所述的组合物直至聚乙烯吡咯烷酮30熔化并且形成聚合物熔体，将所述奥那司酮溶解在所述聚合物熔体中形成混合物；和使所述混合物冷却至室温并且形成包含非晶奥那司酮的玻璃状固体。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述玻璃状固体的奥那司酮含量为约24％重量/重量。12.一种包含奥那司酮和聚乙二醇8000的组合物。13.根据权利要求12所述的组合物，所述组合物进一步包含约0.241g的奥那司酮和约0.700g的聚乙二醇8000。14.一种制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括：加热权利要求12所述的组合物直至所述聚乙二醇8000熔化并且形成聚合物熔体，将所述奥那司酮溶解在所述聚合物熔体中形成混合物；和使所述混合物冷却至室温并且形成包含非晶奥那司酮的...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈里·G·布里坦，斯特凡·普罗纽克，
申请(专利权)人：康特斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US