一种百部生物碱的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种百部生物碱的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法的特征在于：在（‑10℃‑0℃）下，将三氟化硼乙醚(3:1摩尔当量比)加入到(R,E)‑甲基‑4‑羟基‑7‑(1H‑吡咯‑1‑基)庚基‑2‑烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中，反应混合物升到室温并搅拌（12‑36小时）。得到(3aR,10bR)‑3a,4,5,6‑四氢‑1H‑呋喃[3,2‑c]吡咯烷[1,2‑a]氮杂卓‑2(10bH)‑酮。本发明专利技术提供了一种高效合成百部生物碱parvistemonine的合成策略，为该天然产物的进一步药理活性及化学生物学研究奠定了基础。

A Method for the Synthesis of Alkaloids from Radix Euphorbiae

The invention discloses a synthesis method of 100 alkaloids, which belongs to the technical field of chemical synthesis. The method is characterized by adding boron trifluoride ether (3:1 molar equivalent ratio) to dichloroethane solution of (R, E) methyl 4 hydroxyl 7 (1H pyrrole 1 yl) heptanyl 2 enoic acid methyl ester at (10 0 C), raising the reaction mixture to room temperature and stirring (12 hours). (3aR, 10bR) 3a, 4, 5, 6 tetrahydrofuran [3, 2 c] pyrrolidine [1, 2 a] azido 2 (10bH) one was obtained. The invention provides a synthetic strategy for efficiently synthesizing a hundred alkaloids parvistemonine, which lays a foundation for further pharmacological activity and chemical biology research of the natural product.

【技术实现步骤摘要】
一种百部生物碱的合成方法
本专利技术涉及一种百部生物碱的合成方法，具体涉及一种天然产物parvistemonine的合成方法，属于有机合成

技术介绍
生物碱是一类重要的天然有机化合物，他们结构复杂，种类繁多，而且往往具有很明显的生理活性。几千年来，生物碱作为药物在治疗和预防疾病方面起到了很突出的作用。同时，生物碱在植物保护方面也起到了重要的作用。百部科植物属于单子叶植物纲百合亚纲露兜树目，该科包括4属约25到35种植物，多为多年生草本植物，有块状根或块状茎。百部科植物广泛分布于东亚，东南亚和澳大利亚北部。百部科的多种植物都是重要的药物，在药学典籍《百草图经》、《名医别录》中都有记述。中国的百部类药材主要来自百部，直立百部，和大百部的块根。这些药物内服多用于治疗各种感染，包括上呼吸道感染和寄生虫感染，也可治疗咳嗽；同时可以外用，用于杀虫，灭虱等。百部科植物之所以具有如此的生物活性，主要起作用的是其中的百部类生物碱。2016年赵永兴教授从对叶百部中分离得到天然产物parvistemonine，由于其结构复杂，目前没有全合成报道。由于这类化合物的天然含量少，限制了对其生物活性的系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种百部生物碱的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：2, 5‑二甲氧基四氢呋喃与4‑氨基丁乙酯反应得到4‑(1H‑吡咯基)丁酸乙酯, 4‑(1H‑吡咯)丁酸乙酯与甲基甲氧基胺盐酸盐，异丙基格氏试剂反应生成N‑甲氧基‑N‑甲基‑4‑(1H‑吡咯‑1‑基)丁酰胺，N‑甲氧基‑N‑甲基‑4‑(1H‑吡咯基‑1‑基)丁酰胺与乙烯基格氏试剂反应生成6‑(1H‑吡咯‑1‑基)己基‑1‑烯‑3‑酮，6‑(1H‑吡咯‑1‑基)己基‑1‑烯‑3‑酮在硼氢化钠和三氯化铈的作用下生成6‑(1H‑吡咯‑1‑基)己基‑1‑烯‑3‑醇，6‑(1H‑吡咯‑1‑基)己基‑1‑烯‑3‑醇在Grubbs(二代)催化剂作用下，...

【技术特征摘要】
1.一种百部生物碱的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：2,5-二甲氧基四氢呋喃与4-氨基丁乙酯反应得到4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯,4-(1H-吡咯)丁酸乙酯与甲基甲氧基胺盐酸盐，异丙基格氏试剂反应生成N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺，N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯基-1-基)丁酰胺与乙烯基格氏试剂反应生成6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮，6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮在硼氢化钠和三氯化铈的作用下生成6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇，6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇在Grubbs(二代)催化剂作用下，与丙烯酸甲酯反应生成(E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯，(E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯在三氟化硼乙醚的催化下生成(3aR,10b)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮，(3aR,10b)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮在草酰氯及二甲基甲酰胺的作用下生成(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛，(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛与1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑在六甲基二硅基胺基钾的作用下反应生成(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮，(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮在钯碳和氢气作用下生成(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮，(3aR,10bR)-8-丁基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮在六甲基二硅基胺基钾及碘甲烷的作用反应生成(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮，(1R,3aR,10bR)-8-丁基-1-甲基-1,3a,4,5,6,10b–六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮在碳酸钾作用下发生差向异构化生成天然产物parvistemonine；所得天然产物parvistemonine的结构式为：。2.根据权利要求1所述的百部生物碱的合成方法，其特征在于：(E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯制备(3a,10b)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮的过程为：在-10℃~0℃下，将三氟化硼乙醚加入到(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中，二者的摩尔当量比为1:1~5:1，反应混合物升到室温并搅拌12-36小时，得到(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮。3.根据权利要求2所述的百部生物碱的合成方法，其特征在于：在0℃下，将三氟化硼乙醚加入到36mL(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中，三氟化硼乙醚与(R,E)-甲基-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的摩尔比为1.2:1，反应混合物升到室温并搅拌过夜；反应混合物用三乙胺淬灭，搅拌30分钟，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物经柱色谱：正己烷：乙酸乙酯=4:1检测，得到产物(3aR,10bR)-3a,4,5,6-四氢-1H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2(10bH)-酮89.4mg，产率为45%。4.根据权利要求1所述的百部生物碱的合成方法，其特征在于：制备(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮（12）的过程如下：在氩气保护条件下，将(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑，二者的摩尔当量比为1:1.1~1:5，溶于干燥四氢呋喃中,然后冷却至-78℃，在此温度下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾，六甲基二硅基胺基钾与(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛的比例为1:2~1:5，加毕，在此温度下搅拌反应30分钟，然后升至室温反应12h，在0℃下加入饱和NH4Cl溶液以终止反应，用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱：正己烷：乙酸乙酯=3:1，得到(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-2-酮。5.根据权利要求4所述的百部生物碱的合成方法，其特征在于：在氩气保护条件下，将(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑溶于15mL干燥四氢呋喃中，其中(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑的摩尔比为：1:1.3；然后冷却至-78℃，在此温度下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾，六甲基二硅基胺基钾与(3aR,10bR)-2-氧-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛的比例为1:2.2，加毕，在此温度下搅拌反应30分钟，然后升至室温反应12h，在0℃下加入5mL饱和NH4Cl溶液以终止反应，用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物经柱色谱：正己烷：乙酸乙酯=3:1，得到(3aR,10bR)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1,3a,4,5,...

【专利技术属性】
技术研发人员：马开庆，任虎斌，吴晓晓，张丽增，秦雪梅，
申请(专利权)人：山西大学，
类型：发明
国别省市：山西,14