一种MDM2-HDAC双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途制造技术

本发明专利技术提供一种MDM2‑HDAC双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途，所述MDM2‑HDAC双靶点抑制剂具有式I所示的结构，本发明专利技术的具有式I所示结构的抑制剂能够同时抑制MDM2和HDAC的活性，促进癌细胞凋亡、细胞生长抑制和周期停滞，具有双靶点抑制性，可以降低肿瘤细胞的凋亡阈值，并且可增加p53乙酰化水平，使p53稳定存在于细胞核，延长p53的半衰期，本发明专利技术的MDM2‑HDAC双靶点抑制剂可保护正常细胞免遭某些化学治疗剂和放射的毒性作用，对癌症进行更加有效的治疗。

A MDM2-HDAC Double Target Inhibitor, Drug Composition and Its Preparation and Application

The invention provides a MDM2 HDAC double-target inhibitor, a pharmaceutical composition and its preparation and use. The MDM2 HDAC double-target inhibitor has the structure shown in Formula I. The inhibitor with the structure shown in Formula I of the invention can simultaneously inhibit the activity of MDM2 and HDAC, promote cancer cell apoptosis, cell growth inhibition and cycle arrest. The double-target inhibitor of MDM2 HDAC can protect normal cells from the toxicity of some chemical therapeutics and radiation, and can increase the acetylation level of p53, stabilize p53 in the nucleus and prolong the half-life of p53. Adding effective treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种MDM2-HDAC双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
本专利技术属于药物制剂领域，本专利技术涉及一种MDM2-HDAC双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途。
技术介绍
TP53(p53基因)是人体最重要的抑瘤基因，临床数据表明约50％的肿瘤发生均与TP53突变相关。p53蛋白是TP53的编码产物，也被称为基因组的“守护天使”。p53蛋白在修复细胞基因组损伤、维持基因组稳定，以及细胞在应激条件下发生不可逆损伤后诱导细胞凋亡，防止细胞由于基因变异发生恶性转化等方面发挥着核心作用。在肿瘤细胞中，p53蛋白可以诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。MDM2是一种癌蛋白，是p53蛋白的主要抑制剂。MDM2抑制p53活性主要通过三种途径：1)MDM2占据p53的转录结合域，抑制p53与DNA启动子的结合从而抑制转录活性；2)将p53输出细胞核外，减少其核内水平，使其不能与靶基因结合，促进p53降解；3)MDM2作为E3泛素蛋白连接酶，诱导p53泛素化，促进p53被蛋白酶体降解。MDM2常高表达于p53野生型肿瘤细胞中，导致MDM2-p53的比例失衡，p53的活性受到抑制。已有研究显示，MDM2抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种MDM2‑HDAC双靶点抑制剂，其特征在于，具有如式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种MDM2-HDAC双靶点抑制剂，其特征在于，具有如式I所示的结构：其中，R1选自H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基；R2、R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的环烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或者R2和R3形成取代或未取代的螺环烷基或取代或未取代的杂环基；R4、R6独立地选自H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C1-C6烷氧基；R5、R7独立地选自取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或者R4和R5与它们都键接的碳原子所在的环组合形成取代或未取代的螺环基；R8选自H或C1-C6烷基；L选自或-(CH2)q-，其中m，n，p＝0～1；t＝3-7；q＝3～7；Z选自单键、C1-C7烷基或C2-C6链烯基；Y1、Y2独立地选自CH或N；Y3选自-CH2-，或取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；Q选自H、卤素、-CN、-CF3、C1-C6烷基、-OH或C1-C6烷氧基；R9选自-C(O)NHOH、-C(O)CF3、-C(O)CH3或R13选自H、F、Cl或取代或未取代的芳基。2.根据权利要求1所述的MDM2-HDAC双靶点抑制剂，其特征在于，所述取代或未取代的烷氧基为取代或未取代的C1-C3烷氧基；优选地，所述R5、R7独立地选自如下取代或未取代的芳基或杂芳基：其中X为H或卤素；优选地，X为氟或氯；优选地，R4和R5与它们都键接的碳原子形成如下环状结构：，其中*位置的碳原子代表与R4和R5都键接的碳原子，X为H或至少一个取代基，A选自O或-NH-；优选地，R4和R5与它们都键接的碳原子形成如下环状结构：其中，*位置的碳原子代表与R4和R5都键接的碳原子，Ra、Rb独立地选自H、氟或氯；优选地，所述MDM2-HDAC双靶点抑制剂具有如下式II所示的结构：其中，B环选自C4-C7环烷基；Rc和Rd是环B的一个碳原子上的取代基，独立地选自H、C1-C3烷基或取代或未被取代的C1-C3烷氧基，或者Rc和Rd与它们所连接的碳一起形成4元至6元螺环取代基，优选地，所述Rc和Rd与它们所连接的碳一起形成含有氧原子或氮原子的4元至6元螺环取代基；优选地，R4和R5与它们都键接的碳原子形成如下环状结构：其中*位置的碳原子代表与R4和R5都键接的碳原子，X为H或卤素；优选地，R7选自以下的芳基或杂芳基：其中X为H或卤素；优选地，B环为其中*位置碳为与式II结构中含氮五元环共用的碳原子，#位置碳原子为与Rc和Rd连接的碳原子。3.根据权利要求1或2所述的MDM2-HDAC双靶点抑制剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晶，宁澄清，黄恒军，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：广东,44