一种双羰基吲哚类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种双羰基吲哚类化合物的合成方法，所述的合成方法包括将乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II发生氧化偶联反应，得到双羰基吲哚类化合物III。本发明专利技术提供的合成方法反应高效，收率较高，绿色环保，反应条件温和，无需强酸强碱，廉价金属催化，反应底物廉价易得，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种双羰基吲哚类化合物的合成方法
本专利技术属于有机化合物合成方法
，具体涉及一种双羰基吲哚类化合物的合成方法。
技术介绍
在腺苷受体(ARs)中，与A1，A2A和A3亚型相比，A2B亚型对内源性激动剂表现出低亲和力，因此当腺苷浓度在组织损伤(例如局部缺血，炎症)后很大程度上增加时被激活。出于这个原因，A2BAR代表了一个重要的药理学目标。有研究通过使用表达人A1，A2A，A2B和A3ARs的中国仓鼠卵巢细胞(CHOcells)的结合和功能测定，评估了七种1-苄基-3-酮吲哚衍生物作为人A2BAR的阳性或阴性变构调节剂的能力。所研究的化合物表现为人类A2BAR的特异性正向或负向变构调节剂，取决于其结构的小差异。正向变构调节剂增加了激动剂功效，而对激动剂效力没有任何影响。负向变构调节剂减少激动剂的效力和功效。许多1-苄基-3-酮吲哚衍生物在药理学上表征为人A2BAR的选择性阳性或阴性变构调节剂。充当人类A2BAR的正或负变构调节剂的1-苄基-3-酮吲哚衍生物可用于开发治疗剂以治疗与A2BAR的功能改变有关的病理状况的新药理学工具。现有合成双羰基吲哚类化合物的合成方法包括：(1)传统酰氯氧化偶联反应，缺点包括其毒性及敏感性；(2)Cu-催化的C-H氧化/α-氨基羰基化合物与吲哚的交叉偶联(DOI：10.1002/anie.201109027)；(3)钯催化的3-酰化吲哚的合成涉及吲哚与α-氨基羰基化合物的氧化交叉偶联(DOI：10.1021/jo402215s)；(4)氨基催化交叉偶联法(DOI：10.1002/chin.201527121)。上述三种方法的缺点包括：(1)原子经济性差；(2)原料不易获得；(3)成本较高。于是，寻找一种简单、绿色、高效廉洁、兼容性好、环境友好、条件温和、和经济适用的构建双羰基吲哚的新方法便显得尤其重要。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服上述双羰基吲哚类化合物的合成方法的诸多缺点，提供所述双羰基吲哚类化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的在于提供所述方法制备得到的双羰基吲哚类化合物。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种双羰基吲哚类化合物的合成方法，包括将乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II发生氧化偶联反应，得到双羰基吲哚类化合物III，其中，R1是苯环、萘环、杂环、取代苯环或取代萘环；R2是烷基、烯丙基、苄基或氢；R3是吸电子基、供电子基或氢。优选地，R1是苯环、萘环、杂原子为N、O或S的3-9元杂环、卤素取代苯环、硝基取代苯环、烷基取代苯环、烷氧基取代苯环、卤素取代萘环、硝基取代萘环、烷基取代萘环、烷氧基取代萘环；R2是C1-C6烷基、苄基、烯丙基；R3是烷氧基、卤素取代基、硝基。更优选地，R1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、1-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基；R2是甲基、苄基、烯丙基；R3是5-甲氧基、5-溴、5-氟、5-硝基。所述反应在氧化剂、酮催化剂、添加剂和反应溶剂的存在下进行。所述铜催化剂是CuSO4、CuSO4·5H2O、Cu(OAc)2、Cu(NO3)2、Cu(TFA)2、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Cu(acac)2、CuO、CuOAc、CuI、CuBr、CuCl、CuTc或Cu中的一种或几种，优选地，所述铜催化剂是CuBr。所述铜催化剂的用量为乙醛类衍生物I的1-30mol％，优选为5mol％。所述添加剂是三氟乙酸(TFA)、醋酸、碳酸钾、碳酸铯、1，8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)、三乙胺、吡啶、2，2′-联吡啶、3-吡啶甲醇氮氧化物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或几种，优选地，所选添加剂为吡啶。乙醛类衍生物I和添加剂的摩尔比为1∶(0.15-0.25)，优选为1∶0.2。所述氧化剂为氧气，所述反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、DMSO、DMF、DMA、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环中的一种或几种，优选地，所选反应溶剂为1，4-二氧六环。所述乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II的摩尔比为1∶(1-4)，优选为1∶1.5。所述氧化偶联反应的反应温度为50-100℃，优选为90℃。反应时间为5-12小时，优选为8h。优选地，所述双羰基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：在反应容器中加入乙醛类衍生物I、吲哚衍生物II、铜催化剂、反应溶剂，在氧气氛围中，在加热条件下搅拌反应，得到式(III)所示的双羰基吲哚类化合物。优选地，反应步骤在90℃温度下进行反应。更优选地，所述双羰基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：在反应溶剂中加入乙醛类衍生物I，吲哚衍生物II，催化剂CuBr，添加剂吡啶，反应溶剂，反应体系在氧气氛围中，在90℃下搅拌，搅拌时间为5-12小时。监测反应进程。反应完毕后，直接经柱层析分离得到目标产物式(III)所示的双羰基吲哚类化合物。乙醛类衍生物在醛基的α位极易形成自由基进而发生与吲哚的氧化偶联反应，基于此，本专利技术提出了铜催化氧气氧化的以乙醛类衍生物和吲哚为原料制备双羰基吲哚的反应。有益效果：本专利技术以容易制备的乙醛类衍生物为反应原料，以氧气作为氧化剂，在廉价铜试剂催化剂作用下，与吲哚进行氧化偶联反应得到双羰基吲哚化合物，反应高效，收率较高；氧气作为催化剂，绿色环保；反应条件温和，无需强酸强碱；廉价金属催化；反应底物廉价易得；反应放大后也可以实现，反应操作简单，适合大规模工业化生产。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识。表1所示的双羰基吲哚化合物，均为通过本专利技术方法合成得到的产物，尚未见有公开文献揭示这些化合物。表1实施例1化合物1ab的合成：将1mmol(0.12g)苯乙醛1a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚1b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物1ab(0.239g)收率：91％；核磁检测：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.33(m，1H)，8.03(d，J＝7.4Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，2H)，7.32(s，3H)，3.77(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ193.88，187.69，139.64，137.86，134.41，133.62，130.46，128.87，126.52，124.35，123.64，122.85，113.04，110.11，33.91；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+CalcdforC17H13NO2286.0838found286.0832.实施例2化合物2ab的合成：将1mmol(0.14g)4-氟苯乙醛2a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚2b、0.05mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双羰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，将乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II发生氧化偶联反应，得到双羰基吲哚类化合物III，

【技术特征摘要】
1.一种双羰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，将乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II发生氧化偶联反应，得到双羰基吲哚类化合物III，其中，R1是苯环、萘环、杂环、取代苯环或取代萘环；R2是烷基、烯丙基、苄基或氢；R3是吸电子基、供电子基或氢。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1是苯环、萘环、杂原子为N、O或S的3-9元杂环、卤素取代苯环、硝基取代苯环、烷基取代苯环、烷氧基取代苯环、卤素取代萘环、硝基取代萘环、烷基取代萘环、烷氧基取代萘环；R2是C1-C6烷基、苄基、烯丙基；R3是烷氧基、卤素取代基、硝基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、1-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基；R2是甲基、苄基、烯丙基；R3是5-甲氧基、5-溴、5-氟、5-硝基。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在氧化剂、酮催化剂、添加剂和反应溶剂的存在下进行。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂是CuSO4、CuSO4·5H2O、Cu(OAc)2、Cu(NO3)2、Cu(TFA)2、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Cu(acac)2、CuO、CuOAc、CuI、CuBr、CuCl、CuTc或Cu中的一种或几种，所述铜催化剂的用量为乙醛类衍生物I的1-30mol％。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述添加剂是三氟乙酸、醋酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，周博超，方正，郭诗宇，胡欣，孟晶晶，欧阳平凯，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32