羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物及制法和含该聚乙二醇嵌段聚合物的水凝胶及制法和应用制造技术

本发明专利技术属于生物医用材料领域，具体涉及羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物及制法和含该聚乙二醇嵌段聚合物的水凝胶及制法和应用。解决现有可注射水凝胶的凝胶力学强度较差，生理环境下易溶胀的技术问题。由本发明专利技术的羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物和醛基封端的聚乙二醇为前驱体溶液，通过在37℃下按比例混合两前驱体溶液，能在数分钟内快速成胶，从而实现可注射的效果，可以在体内环境下快速成胶。本发明专利技术的水凝胶力学性能优异，机械强度较高，对其在生物体内的运用奠定了基础。本发明专利技术的水凝胶在生理环境下几乎不会发生溶胀现象，不会伤害周围的组织，同时能很好保持各种性能尤其是力学性能的稳定性。可用于生物材料领域，如组织工程和药物缓释领域。

【技术实现步骤摘要】
羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物及制法和含该聚乙二醇嵌段聚合物的水凝胶及制法和应用
本专利技术属于生物医用材料领域，具体涉及羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物及制法和含该聚乙二醇嵌段聚合物的水凝胶及制法和应用，本专利技术的水凝胶为聚乙二醇基的不溶胀的可注射水凝胶。
技术介绍
水凝胶是一种由亲水性分子通过一定的交联方式形成的具有三维网络结构的一类材料，具有很高的含水量。水凝胶内部具有互穿的多孔网络结构，在生理环境下，其内部的气体、水溶性分子等可以通过扩散的方式在凝胶内部传递或与外界交换。水凝胶的这些特性与生物体中的细胞外基质及软组织结构功能十分类似，因此在生物医用领域得到了广泛的应用。可注射水凝胶是一种在体外为流动液体，在注射入体内后通过物理或者化学交联快速成胶的材料。这种水凝胶可以填充不规则创伤，包裹传送细胞或者药物，同时又可以最大限度的避免手术创伤，实现微创治疗。因此，可注射水凝胶在组织工程，细胞传送，药物缓释等领域具有广泛的前景。现有技术所公开的可注射水凝胶案例，如一些嵌段聚合物的水凝胶，在37℃下可以发生溶胶凝胶的转变；或利用醛胺反应或点击反应等体内生物正交反应手段构造化学交联的水凝胶；或利用氢键或者主客作用等物理作用交联的水凝胶。但是，这些水凝胶往往力学性能较差，过弱或者过脆。此外，这些水凝胶在生理环境下，通常会由于凝胶内外渗透压不同的缘故，发生体积变大的溶胀现象。这会使凝胶的微观结构和宏观性能发生较大的改变，同时胀大的凝胶也会对周围的组织带来伤害。可注射凝胶这些缺点极大地限制了其在生物医用领域的应用。因此，需要开发一种在体内不发生溶胀现象同时兼具优良力学性能的可注射水凝胶。
技术实现思路
本专利技术要解决现有可注射水凝胶的凝胶力学强度较差，生理环境下易溶胀的技术问题，提供一种羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物及制法和含该聚乙二醇嵌段聚合物的水凝胶及制法和应用，本专利技术的水凝胶为聚乙二醇基的不溶胀的可注射水凝胶。为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案具体如下：一种羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物，结构如式ⅰ所示：式中：n为90，聚乙二醇数均分子量为4000Da，所述聚乙二醇嵌段聚合物的数均分子量为11000Da。一种羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应容器里加入碳酸胍，α-乙酰基-γ-丁内酯，三乙胺，反应，得到第一中间体；(2)向反应容器里加入1,6-己二异氰酸酯和第一中间体，反应，得到第二中间体；(3)向反应容器里加入聚乙二醇，N,N'-羰基二咪唑，反应，得到第三中间体；(4)向反应容器里加入第三中间体，辛二胺，反应，得到第四中间体；(5)向反应容器里加入第二中间体，第四中间体，反应，再加入卡特缩合剂，乙醇酸，反应，得到第五中间体；(6)向反应容器里加入第五中间体，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，三苯基膦，偶氮二甲酸二异丙酯，反应，得到第六中间体；(7)向反应容器里加入第六中间体，水合肼，反应，得到羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物。一种水凝胶，其是由羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物和醛基封端的聚乙二醇两种前驱体组分混合成胶的水凝胶体系；所述羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物的结构如式ⅰ所示：式中：n为90，聚乙二醇数均分子量为4000Da，所述聚乙二醇嵌段聚合物的数均分子量为11000Da；所述醛基封端的聚乙二醇的结构如ⅱ所示：式中，m＝45，聚乙二醇数均分子量为2000Da；所述醛基封端的聚乙二醇的醛基化程度为98％，数均分子量为2000Da；所述羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物中的羟氨基和所述醛基封端的聚乙二醇中的醛基的摩尔比为1:1。在上述技术方案中，所述的醛基封端的聚乙二醇是由下述方法制备得到：向反应容器里加入聚乙二醇，对羧基苯甲醛，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶，反应，得到醛基封端的聚乙二醇。一种水凝胶的制备方法，包括以下步骤：(1)将具有式ⅰ结构的羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物溶解于磷酸缓冲液中，高温下加热至完全溶解，形成透明的第一前驱体溶液；将具有式ⅱ结构的醛基封端的聚乙二醇溶解于磷酸缓冲液中，室温震荡至完全溶解，形成第二前驱体溶液；(2)将第一前驱体溶液和第二前驱体溶液在37℃下按照羟氨基与醛基摩尔比1:1的比例混合均匀后，放置保证其完全成胶，即得到所述水凝胶。在上述技术方案中，步骤(1)中所述的磷酸缓冲液为磷酸二氢钾与磷酸氢二钠缓冲液，浓度为0.0125M，pH＝5.2。在上述技术方案中，步骤(1)中式ⅰ结构的羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物溶解的温度为70-75℃，溶解时间为15-25分钟。在上述技术方案中，所述第一前驱体溶液浓度为8.9w/v％，11.0w/v％或13.3w/v％，所述第二前驱体溶液浓度为5.4w/v％，6.8w/v％或8.2w/v％；所述第一前驱体溶液和第二前驱体溶液的体积比为3:1。在上述技术方案中，步骤(2)中放置的温度为37℃，时间为24h以上。上述水凝胶可应用于生物材料领域，尤其在组织工程和药物缓释领域。本专利技术的有益效果是：由本专利技术提供的羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物和醛基封端的聚乙二醇为前驱体溶液，通过在37℃下以一定比例下混合两前驱体溶液，能在数分钟内快速成胶，从而实现可注射的效果，预计可以在体内环境下快速成胶。本专利技术的水凝胶成胶机理为，羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物在溶液中依靠很强的疏水与氢键共同作用形成聚集体，加入另一组份的醛基封端的聚乙二醇后将这些聚集体交联起来，从而形成强物理作用交联的水凝胶。相比于现有的可注射水凝胶技术，凝胶通常机械强度较差，且在体内会发生溶胀现象，体积会严重胀大的不可忽略的问题。本专利技术的这种水凝胶力学性能优异，机械强度较高，对其在生物体内的运用奠定了基础。另一方面本专利技术的水凝胶在生理环境下几乎不会发生溶胀现象，不会伤害周围的组织，同时能很好保持各种性能尤其是力学性能的稳定性。此外，这种水凝胶生物相容性优良，生物可降解同时具有一定的组织粘附性，可用于生物材料领域，尤其在组织工程和药物缓释方面拥有广阔的前景。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明。图1为羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物核磁氢谱图。图2为醛基封端的聚乙二醇核磁氢谱图图3为将猪皮贴在聚氨酯片上的示意图。图4为组织粘附测试模型。图5为前驱体材料的细胞毒性结果图。图6为浓度为8w/v％水凝胶细胞染色图。图7为浓度为10w/v％水凝胶中细胞3D培养的活死染色图。图8为浓度为12w/v％水凝胶中细胞3D培养的活死染色图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术做以详细说明。本专利技术提供一种羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物，结构如式ⅰ所示：式中：n为90左右，聚乙二醇数均分子量为4000Da，所述聚乙二醇嵌段聚合物的数均分子量为11000Da左右。该聚乙二醇嵌段聚合物的平均聚合度以及分子量可由核磁共振氢谱中特征峰的积分比来进行推断得出。本专利技术还提供一种羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应容器里加入碳酸胍，α-乙酰基-γ-丁内酯，三乙胺，反应，得到第一中间体；(2)向反应容器里加入1,6-己二异氰酸酯和第一中间体，反应，得到第二中间体；(3)向反应容器里加入聚乙二醇，N,N'-羰基二咪唑，反应，得到第三中间体；(4)向反应容器里本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物，其特征在于，结构如式ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物，其特征在于，结构如式ⅰ所示：式中：n为90，聚乙二醇数均分子量为4000Da，所述聚乙二醇嵌段聚合物的数均分子量为11000Da。2.一种权利要求1所述的羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物的制法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向反应容器里加入碳酸胍，α-乙酰基-γ-丁内酯，三乙胺，反应，得到第一中间体；(2)向反应容器里加入1,6-己二异氰酸酯和第一中间体，反应，得到第二中间体；(3)向反应容器里加入聚乙二醇，N,N'-羰基二咪唑，反应，得到第三中间体；(4)向反应容器里加入第三中间体，辛二胺，反应，得到第四中间体；(5)向反应容器里加入第二中间体，第四中间体，反应，再加入卡特缩合剂，乙醇酸，反应，得到第五中间体；(6)向反应容器里加入第五中间体，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，三苯基膦，偶氮二甲酸二异丙酯，反应，得到第六中间体；(7)向反应容器里加入第六中间体，水合肼，反应，得到羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物。3.一种水凝胶，其特征在于，其是由权利要求1所述的羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物和醛基封端的聚乙二醇两种前驱体组分混合成胶的水凝胶体系；所述羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物的结构如式ⅰ所示：式中：n为90，聚乙二醇数均分子量为4000Da，所述聚乙二醇嵌段聚合物的数均分子量为11000Da；所述醛基封端的聚乙二醇的结构如ⅱ所示：式中，m＝45，聚乙二醇数均分子量为2000Da；所述醛基封端的聚乙二醇的醛基化程度为98％，数均分子量为2000Da；所述羟氨基封端的聚乙二醇嵌段聚合物中的羟氨基和所述醛基封...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小牛，秦泽昭，吕红英，吴海洋，俞晓峰，袁黎光，屈宝留，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22