包含单酒石酸盐的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及(‑)‑(2R，3S)‑2‑氨基‑3‑羟基‑3‑吡啶‑4‑基‑1‑吡咯烷‑1‑基‑丙‑1‑酮(L)‑(+)酒石酸盐，包含所述盐的药物组合物，制备所述盐的方法，以及所述盐在疼痛治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
包含单酒石酸盐的药物组合物及其用途本申请是申请日为2014年8月14日，申请号为201480050583.7，专利技术名称为“(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐、其制备方法及用途”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年8月15日提交的美国临时申请序列号61/866,155的权益，该临时申请整体以引用方式并入本文。专利
本专利技术涉及(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐(即，单酒石酸盐)、其合成及作为疼痛治疗中的镇痛剂的用途或其在认知障碍治疗中的用途。相关领域描述具有镇痛活性并在一些情况下具有免疫刺激活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基-丙酸酰胺类的衍生物及相关化合物已在美国专利公布US2009-0036436以及在国际专利公布WO06/081273中进行了公开。本专利技术的盐的游离碱(包括游离碱的各种立体异构形式，即(+/-)-赤-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮、(+/-)-苏-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮以及游离碱的二盐酸盐已在上述专利公布中进行了公开。专利技术概述在许多实施方案之一中，本专利技术涉及(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐，即单酒石酸盐。该盐的其它名称包括：DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮L-(+)-酒石酸盐；(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮2，3-二羟基琥珀酸盐；1-丙酮，2-氨基-3-羟基-3-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基)-，(2R，3S)-，L-酒石酸盐(1∶1)(CA索引名)和丁二酸，2，3-二羟基-，(2R，3R)-，化合(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基)-1-丙酮(1∶1)(IUPAC名)。该盐的结构可由下式表示：在另一个实施方案中，该盐为结晶物质。在另一个实施方案中，该盐表现出具有以大约以下度数(2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射谱：2θ7.8915.1315.1916.7116.8324.58.在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含上述酒石酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及治疗哺乳动物中的疼痛(诸如慢性疼痛)的方法，所述方法包括向有此需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1所述的盐。在另一个实施方案中，本专利技术涉及用于制备(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐的方法，所述方法包括：(a)使异氰基乙酸乙酯与吡咯烷反应以产生中间体1，所述中间体1然后与4-吡啶甲醛反应以产生中间体2，其中使中间体2水解成(+/-)-DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮二盐酸盐；(b)在存在二对甲基苯甲酰-L-酒石酸的情况下拆分(+/-)-DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮二盐酸盐以产生(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮二对甲基苯甲酰-L-酒石酸盐；(c)在存在L-酒石酸的情况下将(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮二对甲基苯甲酰-L-酒石酸盐转化成粗(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐；以及(d)在存在合适的溶剂的情况下使粗(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐结晶以产生纯化的(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐。在另一个实施方案中，在上述方法的步骤(a)中，中间体1未被分离并由以下结构表示：在另一个实施方案中，在上述方法的步骤(a)中，中间体2未被分离并由以下结构表示：在另一个实施方案中，在上述方法的步骤(d)中，合适的溶剂包括甲醇。在另一个实施方案中，本专利技术涉及通过上述方法制备的(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐。附图简述图1是粗(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-(+)酒石酸盐(ON-吡嗪酰胺L酒石酸盐)的1H-NMR(dmso-d6)光谱。图2是第1次获得的粗(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-(+)酒石酸盐(ON-吡嗪酰胺L酒石酸盐)的差示扫描量热法(DSC)图谱。图3A和3B显示了粗(第1次获得的)(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-(+)酒石酸盐和标准重结晶样品的重叠拉曼光谱。图4显示了(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-(+)酒石酸盐的纯化样品的拉曼光谱。样品为结晶的并对应于晶型A。图5显示了(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-酒石酸盐的重结晶(通过丙酮)样品的1H-NMR(dmso-d6)光谱。图6显示了(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-酒石酸盐的纯化结晶样品(晶型A)的1H-NMR(dmso-d6)光谱。它们表示的化学位移、多重性积分和化学基团在表1中列出。图7显示了(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-(+)酒石酸盐的重结晶样品的13CNMR光谱(dmso-d6)。图8显示了(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-(+)酒石酸盐的纯化样品的PXRD图。样品为结晶的并对应于晶型A。峰的细节在表2中提供。图9显示了(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮L-(+)酒石酸盐的样品的TG-FTIR光谱。样品在160℃以上分解。释放的水蒸汽和可能的气态降解产物通过FTIR光谱法鉴定。图10显示了(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮-L-(+)酒石酸盐的样品的差示扫描量热分析(DSC)。第一次扫描(实线)显示了在大约160℃处的重叠熔融和降解，这与TG-FTIR结果相符。第二次扫描(虚线)仅显示出在160℃处的玻璃化转变(Tg)。未观察到结晶。在第二次扫描中观察本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含(‑)‑(2R，3S)‑2‑氨基‑3‑羟基‑3‑吡啶‑4‑基‑1‑吡咯烷‑1‑基‑丙‑1‑酮(L)‑(+)酒石酸盐和至少一种药学上可接受的载体，所述盐为结晶的。

【技术特征摘要】
2013.08.15 US 61/866,1551.一种药物组合物，其包含(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐和至少一种药学上可接受的载体，所述盐为结晶的。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述盐表现出具有以大约以下度数(2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射谱：2θ7.8915.1315.1916.7116.8324.58.3.(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐在制备用于治疗哺乳动物中的疼痛的药物中的用途，其中所述盐为结晶的。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述盐表现出具有以大约以下度数(2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射谱：2θ7.8915.1315.1916.7116.8324.58.5.根据权利要求3或4所述的用途，其中所述疼痛为慢性疼痛。6.(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(L)-(+)酒石酸盐在制备用于治疗哺乳动物中的认知障碍的药物中的用途，其中所述盐为结晶的。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述盐表现出具有以大约以下度数(2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射谱：2θ7.8915.1315.1916.7116.8324.58.8.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·F·安布鲁斯，K·C·凯尔让，J·扎农，G·里布瑞隆，C·德法韦里，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国,US