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具有抗菌活性的酰胺类芳香酚抗菌肽模拟物及其制备方法技术

技术编号:19444188 阅读:48 留言:0更新日期:2018-11-14 16:03
本发明专利技术属于药物化学技术领域,公开了具有抗耐药菌活性,无明显毒性的酰胺类芳香酚抗菌肽模拟物及其制备方法。本发明专利技术通过3‑4步反应,得到目标产物,主要结构如下所示。体外抗菌活性实验证明,该系列大部分化合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和粪肠球菌,革兰氏阴性菌大肠埃希菌和嗜麦芽寡养单胞菌均表现出很好的活性,显示这类化合物具有优异的广谱抗菌活性;同时,其体外红细胞溶血性数据显示,毒性较小,具有很好的选择性。部分化合物对包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、产NDM‑1和KPC‑2酶的临床株菌等“超级细菌”也表现出优异的抗菌活性。因此该系列化合物有望作为新的抗菌候选药物。

【技术实现步骤摘要】
具有抗菌活性的酰胺类芳香酚抗菌肽模拟物及其制备方法
本专利技术属于药物化学
,公开了具有抗耐药菌活性,无明显毒性的酰胺类芳香抗菌肽模拟物及其制备方法。
技术介绍
抗生素的发现和广泛使用在人类文明的发展过程中有着不可磨灭的意义,根据不同机制分为影响细菌蛋白质合成的氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素类;干扰细菌细胞壁合成的β-内酰胺类;损伤细菌细胞膜的多黏菌素类及干扰叶酸代谢的磺胺类和甲氧苄啶;影响核酸代谢的喹诺酮类等。但是由于抗生素的不规范使用,出现了严峻的细菌耐药性问题,甚至交叉耐药性和多重耐药性也普遍存在。在抗生素的选择性压力下细菌为了生存通过各种耐药机理与抗生素对抗,细菌对抗药物的耐药机理主要分为以下几类:影响细胞膜渗透作用进而阻碍抗菌药物的进入;产生灭活酶或钝化酶破坏抗生素的活性;加快细菌主动外排作用,排出菌体内的抗生素;改变抗生素作用靶位等(NatureReviewsMicrobiology,2015,13,42-51)。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)就是通过产生β-内酰胺酶水解青霉素结构中的β-内酰胺环,从而使其失去抗菌活性。而万古霉素作为对抗革兰阳性菌的“最后一道防线”,也出现了耐药倾向(Science,2008,321,356-361)。因此迫切需要开发新型对耐药菌有效的抗菌。为了解决细菌耐药性问题,研究人员进行很多的尝试,1981年瑞典科学家Boman首次发现,通过用蜡状芽孢杆菌诱导惜古比天蚕后产生了一种具有抗菌活性的多肽类物质-天蚕素(Nature,198l,292,246-248)。随后又发展了多种天然抗菌肽。经研究发现抗菌肽不仅具有很好的抗菌活性,而且细菌对其几乎不具有耐药性。抗菌肽主要通过自身所带正电荷基团,通过静电作用和细菌膜表面的阴离子结合,而疏水基团深入细菌膜内部破坏膜完整性,从而达到杀死细菌的目的。然而由于天然抗菌肽生产成本高,不能够批量生产,体内易被降解,部分抗菌肽毒性大,选择性弱。有不少研究人员期望根据天然抗菌肽的两亲性结构特征,合成抗菌肽模拟物克服上述缺点。如JianfengCai课题组以呋喃妥因为母核,合成具有疏水性烷烃链和正电荷的一系列化合物,表现出很好的活性(Journalofmedicinalchemistry,2017,60,8456-8465);再如JayantaHaldar课题组设计合成一系列对称的季铵盐化合物,通过改变中间烷烃和侧链的长度来调节活性和毒性,得到活性好,毒性低的化合物(Journalofmedicinalchemistry,2016,59,10750-10762)。通过大量文献分析,我们希望利用抗菌肽结构特征:具有正电荷和疏水性烷烃链,设计合成一系列含酰胺键的芳香酚抗菌肽模拟物,并通过体外活性实验来验证其抗菌活性,期待能够得到活性好,毒性低,具有抗耐药性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列具有广谱抗耐药菌活性,无明显毒性的芳香酰胺类抗菌肽模拟物,有利于新抗菌药物研发;另一目是提供其制备方法。为实现本专利技术目的,技术方案如下:该化合物具有如下结构通式I-Ⅲ:特征:该结构以对羟基苯酚作为中间连接部分,含有酰胺键,当R=H时:中间链长n=2,3,4,5,两侧链长,m=3,4,5,6,7,8。当R=(CH2)mCH3时:中间链长为3,两侧链长,m=3,5。优选如下化合物:R=H:4a:n=2,m=6;4b:n=2,m=7;4c:n=2,m=8;4d:n=3,m=3;4e:n=3,m=4;4f:n=3,m=5;4g:n=3,m=6;4h:n=3,m=7;4i:n=3,m=8;4j:n=4,m=3;4k:n=4,m=4;4l:n=4,m=5;4m:n=4,m=6;4n:n=4,m=7;4o:n=4,m=8;4p:n=5,m=3;4q:n=5,m=4;4r:n=5,m=5;4s:n=5,m=6;4t:n=5,m=7;4u:n=5,m=8。R=(CH2)mCH3:5a:m=3;5b:m=5。特征:该结构以苯酚做为母核,含有酰胺键,中间链长为3,侧链长,m=5,6,7,8。5c:m=5;5d:m=6;5e:m=7;5f:m=8。特征:该结构以羟基萘作为中间连接部分,含有酰胺键,中间链长为3,m为5,6,7,8;优选1,6-二羟基萘或者2,3-二羟基萘。当中间连接部分为1,6-二羟基萘时,两侧链长m=5,6,7,8;当中间连接部分为2,3-二羟基萘时,两侧链长m=6,7。1,6-二羟基萘:5g:m=5;5h:m=6;5i:m=7;5j:m=8。2,3-二羟基萘:5k:m=6;5l:m=7。合成本专利技术阳离子抗菌肽模拟物(4a-4u,5a-5l)路线如下:反应条件:a)四溴化碳,三苯基膦,乙腈,室温;b)二溴烷烃,碳酸钾,丙酮,回流;c):溴乙酰溴,碳酸钾,二氯甲烷,水;d):40%二甲胺水溶液,乙醇,回流;中间体1a-1f和3a-3h的制备路线e)乙醇,85-90℃,高温高压反应釜。终产物4a-4u,5a-5l的制备路线具体通过如下步骤实现:(1)1,4-二(2-羟基乙氧基)苯在乙腈溶液中,四溴化碳和三苯基膦作用下,生成化合物1a;在碳酸钾、丙酮溶液中,对苯二酚或者1,6-二羟基萘或者2,3-二羟基萘和二溴烷烃在氮气保护下加热回流搅拌,发生双取代反应,生成化合物1b-1f。(2)烷基伯胺或烷基仲胺和溴乙酰溴在二氯甲烷和水的混合溶剂中反应生成酰胺。得到化合物2a-2h,化合物2a-2h和二甲胺在乙醇中回流发生取代反应,得到N,N二甲基烷烃3a-3h。(3)化合物3a-3h和化合物1a-1f在乙醇中,85-90℃反应釜中进行反应,得到一系列目标化合物4a-4u,5a-5l。本专利技术以苯酚作为中间连接部分,通过酰胺键连接中间部分和侧链部分,并改变两部分的长度,研究不同侧链和中间烷烃链长度对活性和毒性的影响。同时本专利技术也对中间连接部分进行改变,将对苯二酚改为2,3-二羟基萘或者1,6-二羟基萘,并对其进行活性评价。本专利技术所述新型芳香酚抗菌肽模拟物对革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌均表现出很好的活性,说明该系列化合物具有优异的抗菌活性。尤其是化合物4a,4b,4g,4m,4r,4s,5g,5h对金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,粪肠球菌,嗜麦芽寡养单胞菌MIC结果在0.25-4μg/mL之间,部分化合物MIC结果明显优于阳性对照药万古霉素。上述8个化合物HC50结果均大于300μg/mL表示无明显毒性,且具有很高的选择性。因此,本专利技术中提供的新型苯酚抗菌肽模拟物有望作为新的抗菌候选药物进行深入的研究,并对解决目前全球面临的耐药菌问题有重要意义。附图说明图1为本专利技术化合物4g在血浆中作用不同时间后对金黄色葡萄球菌的MBC值(a)及化合物4g在不同体液中对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的MBC值(b)。图2为金黄色葡萄球菌在本专利技术化合物4g不同浓度作用下细菌的存活数量。图3为本专利技术化合物4g对培养2h后的金黄色葡萄球菌的杀菌速度(a);化合物4g对培养5h后的金黄色葡萄球菌的杀菌速度(b);化合物4g对培养2h的金黄色葡萄球菌作用6h后菌液的澄清度(c);化合物4g对培养2h的金黄色葡萄球菌作用24h后菌液的澄清度(d)。图4为本专利技术化合物本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.具有抗菌活性的酰胺类苯酚抗菌肽模拟物,其特征在于,该化合物结构式如下:

【技术特征摘要】
1.具有抗菌活性的酰胺类苯酚抗菌肽模拟物,其特征在于,该化合物结构式如下:R=H时:4a:n=2,m=6;4b:n=2,m=7;4c:n=2,m=8;4d:n=3,m=3;4e:n=3,m=4;4f:n=3,m=5;4g:n=3,m=6;4h:n=3,m=7;4i:n=3,m=8;4j:n=4,m=3;4k:n=4,m=4;4l:n=4,m=5;4m:n=4,m=6;4n:n=4,m=7;4o:n=4,m=8;4p:n=5,m=3;4q:n=5,m=4;4r:n=5,m=5;4s:n=5,m=6;4t:n=5,m=7;4u:n=5,m=8;R=(CH2)mCH3时:n=3,5a:m=3;5b:m=5。2.如权利要求1所述的具有抗菌活性的酰胺类苯酚抗菌肽模拟物,其特征在于,选如下化合物:4a,4b,4g,4m,4r,4s。3.具有抗菌活性的酰胺类苯酚抗菌肽模拟物,其特征在于,该化合物结构式如下:5c:m=5;5d:m=6;5e:m=7;5f:m=8。4.具有抗菌活性的酰胺类萘酚抗菌肽模拟物,其特征在于,该化合物结构式如下:,m为5,6,7,8。5.如权利要求4所述的具有抗菌活性的酰胺类萘酚抗...

【专利技术属性】
技术研发人员:张恩楚文超杨燚秦上尚杨倩王亚娜崔得运化永刚白鹏燕
申请(专利权)人:郑州大学
类型:发明
国别省市:河南,41

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